Asunaprevir - a hepatitis C hatékony kezelése

Share Tweet Pin it

A hepatitis C súlyos vírusos betegség, amely végül a máj cirrhózisához vagy a mirigyszövet rosszindulatúságához vezet. A patológiás folyamat krónikusodása a kórokozó sajátosságainak köszönhető. RNS-tartalmú vírusokra utal, és képes reprodukció során mutált törzseket kialakítani. A fertőzés új szerológiai változatainak kialakulása miatt az emberi immunitás nem képes specifikus antitesteket kialakítani a hepatitis C ellen. Ugyanakkor nincs hatékony effektív vakcina kifejlesztése.

A nemzetközi szervezetek által végzett vizsgálatok eredményei szerint évente kb. Félmilliárd embert fertőznek meg hepatitis C-vel. A fertőzöttek egy része még csak nem is tud a vírusról és a betegségről, mivel a hepatitis hosszú ideig nem jelenik meg klinikai tünetekkel.

A beteg várható élettartama közvetlenül függ:

  • laboratóriumi vizsgálat során létrejött hepatitis C genetikai típusa;
  • a páciens életmódja (alkoholfogyasztás, foglalkozás);
  • a betegség időtartama;
  • terápiát.

Nagyobb mértékben a terápiás taktikától és a szervezet reakciójától a gyógyszerterápiaig tart, hogy a beteg minősége és hosszú élettartama függ. Napjainkig sok olyan antivirális hatású gyógyszer van, amelyet hepatitis C-ben használnak.

Ez a cikk bemutatja az Asunaprevir részletes utasításait. További részletek a költségekről, és hol vásárolják meg a kábítószert, akkor a hivatalos beszállítói weboldalon, Oroszországban. A portál az Asunaprevir árát mutatja, valamint a csomag szállítási és fizetési feltételeit.

A "Asunaprevir"

A hatóanyag stabil hatóanyag-koncentrációját az Asunaprevir napi egyszeri bevitelét követően érik el. Felszívódása felgyorsul, ha zsíros ételeket szed, de klinikailag nem jelentős. A hatóanyag az emésztőrendszeren keresztül (84%) és kevesebb, mint 1% -on keresztül ürül a vesén keresztül.

Az asunaprevir közvetlen hatással van a HCV vírusokra, és nem befolyásolja más kórokozók hatását. Az NS3 / 4A enzimkomplex inhibitora, amely felelős a hepatitis vírus terjedéséhez szükséges érett fehérjék kialakulásáért.

Számos tanulmány eredménye alapján megállapították a hatóanyag maximális aktivitását az 1. genotípus hepatitis C okozó ágenseivel szemben.

Használati utasítás Asunaprevir

A gyógyszert komplex terápia részeként alkalmazzák hepatitis C-ben szenvedő betegeknél, májkárosodásban a kompenzált állapotban. Az 1b. HVC genotípusú daklataswirrel együtt adják, ami az első kezelési rendnek felel meg. Ribavirin és peginterferon alfa kiegészíthetők az 1a genotípus, a második vírusellenes kombináció elleni küzdelemhez.

Most részletesebben megvizsgáljuk a kábítószer használatára vonatkozó ajánlásokat.

dózisok

A gyógyszer egyszeri adagja 100 mg. Ezt naponta kétszer kell bevenni (anélkül, hogy kommunikálni kellene az étellel). Az első rendszert el lehet írni azoknak a betegeknek, akiket korábban antivirális szerekkel kezeltek, és a betegeket kezdőként kezelték. A felvétel időtartama 24 hét.

Általában az előírt gyógyszerek adagjai (Asunaprevir, Daklatasvira) nem változnak a kezelés alatt. Nem javasolt a gyógyszeres kezelés megszakítása, mivel ez a drogokkal szembeni rezisztencia kialakulásához vezethet, ha újból kiosztják őket. Csak a terápia súlyos szövődményeinek előfordulása esetén kényszeres szünetet kell, hogy szüntesse meg az összes gyógyszert. Az asunaprevir monoterápia formájában nem alkalmazható.

A kezelés folyamán a vírusterhelés rendszeres megfigyelésére van szükség, nevezetesen a kórokozó RNS-szintje a vérben. Mivel a terápia kezdetén a gyógyszerek bevitelére nincs megfelelő válasz, a gyógyulás esélyei alacsonyak. Ebben a betegcsoportban fennáll a veszélye a gyógyszerekkel szembeni rezisztencia kialakulásának.

A kezelés hatástalan, és a kurzus megszakad, ha egy tendencia figyelhető meg a HCV RNS szintjének növelésére a terápia hátterén a korábbi vizsgálatok eredményeihez képest.

Ha a beteg legfeljebb 8 órát veszít az Asunaprevir-ból, gyorsan kell bevennie az adagot, majd kövesse az eredeti terápiás adagot.

A dózis korrekciója vesefunkciójú betegeknél, valamint enyhe májelégtelenség esetén nem szükséges. Ami a súlyos májbetegségben szenvedő betegeket illeti, az Asunaprevirot nem írják elő.

Alkalmazási jellemzők

Az utasítás megtiltja az Asunaprevir alkalmazását a laktáció idején és a terhesség alatt a gyógyszerbiztonság megbízható adatainak hiánya miatt. Tekintettel arra, hogy a gyógyszer bejut az anyatejbe, a csecsemő természetes tápláléka nem teljes egészében a terápiás gyakorlat során.

A második kezeléssel kapcsolatban a Ribavirin szedése spontán abortuszt, fejlődési rendellenességeket és az embrió méhen belüli halálát okozhatja. A terápia során a fogamzásgátlást a terhesség megelőzésére kell felhasználni. A fogamzás nem javasolt fél évig a kezelés után.

Orális fogamzásgátlók alkalmazása során meg kell jegyezni, hogy egy vírusellenes gyógyszer csökkenti a vérben való koncentrációjukat, ezáltal növeli a terhesség kockázatát.

Az Asunaprevir gyermekkori kinevezése ellenjavallt a kábítószer biztonságával kapcsolatos információk hiánya miatt.

A terápiás rendszert kizárólag olyan szakember választja ki, aki széles körű tapasztalattal rendelkezik a hepatitis C kezelésében. A betegeknek rendszeresen meg kell kapniuk a terápia dinamikájának és hatékonyságának értékeléséhez szükséges kontrollvizsgálatokat.

A vér biokémiai analízisében a kezelés első 13 hetében a májenzimek (ALT, AST) emelkedhet, amelynek szintje visszatér normális szintre, és nem igényel vírusellenes szerek visszavonását. A bilirubin és a trannamináz kontrollját az első három hónapban kétszer, majd minden negyedik héten meg kell ismételni. Ha a máj teljesítménye romlik, szükség lehet a kezelés taktikájának megváltoztatására. Az enzimek tízszeres növekedésével a normával összehasonlítva az antivirális gyógyszerek megszűnnek.

Ellenjavallatok

Az Asunaprevir alkalmazása korlátozott. Ellenjavallatok:

  • laktációs időszak;
  • a gyógyszer beadása monoterápiaként;
  • a fő hatóanyag és az egyéb összetevők egyéni intoleranciája;
  • dekompenzált májelégtelenség;
  • olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása, amelyek megváltoztathatják az Asunaprevir koncentrációját a véráramban. Ennek eredményeképpen megfigyelhető az antivirális hatóanyag hatástalansága, vagy fordítva, a toxikus hatás jeleinek megjelenése. Az ilyen gyógyszerek tárgya propafenon, rifampicin, dexametazon, karbamazepin, orális fogamzásgátlók, antacidok, sztatinok, fenobarbitál, verapamil, eritromicin, és sok gombaellenes szerek;
  • terhesség
  • kisebbségi időszakban.

Mellékhatások

Állatkísérletekben kimutatták, hogy a hatóanyagnak az ajánlott szintet meghaladó dózisban történő bevétele nem jár együtt mellékreakciók előfordulásával. Ennek ellenére még mindig meg kell ismerkedni az antivirális terápia lehetséges nemkívánatos következményeivel:

  1. a betegek több mint 15% -a aggódik a fejfájástól;
  2. gyors fáradtság 12% -ban;
  3. dyspeptikus rendellenességek hányinger és hányás formájában 9% -ban;
  4. bőrkiütés, viszketés, láz, álmatlanság, magas vérnyomás, torokfájás, hemoglobin, vérlemezkék és fehérjék kevesebb, mint 5% -kal csökkent.

A mellékhatások a legtöbb esetben mérsékelt vagy enyhe súlyosságban fejeződnek ki. Csak 6% -ban komoly szövődmények jelentkeznek a terápiában, amelyek a transzaminázok szintjének emelkedése formájában manifesztálódnak.

A 2. számú kezelési terv esetében a mellékhatások sokkal gyakoribbak, ami a ribavirin további bevitelének köszönhető.

A drágább drogoktól való eltérések

Az Asunaprevir alkalmazása áttörést jelent a hepatitis C kezelésében. A gyógyszert az eredeti vírusellenes gyógyszerekhez képest alacsonyabb költség jellemzi, ami lehetővé teszi több ember számára terápiás tanfolyamon való részvételt. A hivatalos beszállítói weboldalon vásárolhatja meg anélkül, hogy aggasztja a gyógyszer minőségét. Bizonyítja, hogy hosszú évekig hatékonynak bizonyult, és a kezelést rendkívül ritkán káros mellékhatások kísérik.

Az asunaprevir a HCV-re közvetlenül ható gyógyszerek új generációjára utal. Az enzimaktivitás gátlásával a gyógyszer megakadályozza a kórokozók szaporodását, ami a beteg helyreállításához vezet.

Más antivirális hatóanyagokkal szemben az Asunaprevir csak pusztító hatást fejt ki a hepatitis C kórokozójára. Számos in vitro vizsgálat eredményei szerint a hatóanyag maximális aktivitása a HCV 1. genotípussal szemben megtörtént.

A hepatitis C komplex terápia hatékonysága elérte a 97% -ot.

A gyártó adatai

Az Asunaprevir termelését Indiában végzik a Gilead Sciences Inc. engedélyével. A gyógyszer direkt hatású vírusellenes gyógyszerekre vonatkozik, és gátolja a hepatitis C vírus szaporodását. India a hivatalos kábítószert egy hivatalos forgalmazónak szállítja Oroszországba.

A generikumok gyártására engedéllyel rendelkező vállalatok az utóbbi években jelentősen növelték a HCV elleni küzdelemben használt gyógyszerek számát. Megkülönböztethetők az elérhetőség és a kiváló minőség. A hepatitis C, a Sofosbuvir (Sofosbuvir), a Daklatasvir (Daclatasvir) és a Ladipasvir kezelésére is sikeresen alkalmazzák. A speciálisan kialakított terápiás kezelések segítségével fel lehet oldani a HCV-t és elérni a gyógyulást. Láthatjuk a gyógyszerek megrendelésének, kézbesítésének és kifizetésének feltételeit a webhelyen.

Hol vásárolhatok?

Az Orosz Föderáció hivatalos beszállítója a Sovihep cég, a gyógyszer valós árát jelzi a helyszínen. Nem minden online gyógyszertár garantálja a termékek minőségét, ezért ajánlatos kizárólag megbízható forgalmazók szolgáltatásait használni.

Az Asunaprevir megvásárlásához csak töltse ki az alkalmazást, vagy hívja fel a webhelyen szereplő telefonszámot. A tanácsadók a közeljövőben kapcsolatba lépnek az ügyféllel, hogy tisztázzák a szállítási címet és a fizetési feltételeket. A gyógyszerek megvásárlása részletekben történhet. Az ügyféllel kapcsolatos összes adat bizalmas marad.

Moszkvában az Asunaprevir és más antivirális generikumok ára sokkal alacsonyabb, mint a márkás eredeti termékek esetében. Ez lehetővé teszi, hogy több ember kezelhesse a kezelést, és legyőzze a HCV-t.

A mai napig Oroszországban több mint hatezer ember sikeresen teljesített egy átfogó kezelést.

Az Asunaprevir használata valóságos eséllyel megszabadulni a hepatitisz C vírustól, és örökre elfelejteni a betegséget.

Meg lehet gyógyítani a hepatitis C-t mellékhatások nélkül?

Ma, a modern gyógyszerek és az új generációs sofosbuvir Daklatasvir a 97-100% valószínűséggel örökre fog gyógyítani hepatitis C. A legújabb gyógyszeres kapható orosz a hivatalos képviselője az indiai farmgiganta ZYDUS Heptiza. A megrendelt termékeket a futár a kézhezvételt követő 4 napon belül kézbesíti. Ingyenes konzultáció a modern drogok használatáról, valamint a vásárlás módjáról a Zydus beszállítójának hivatalos honlapján, Oroszországban.

Asunaprevir (Asunaprevir)

tartalom

Orosz név

Az anyag latin neve Asunaprevir

Kémiai név

Bruttó képlet

Az Asunaprevir hatóanyag farmakológiai csoportja

Nosológus besorolás (ICD-10)

CAS kódot

Az anyag tulajdonságai Asunaprevir

A vírusellenes szer a hepatitis C vírus NS3 / 4A proteáz inhibitor.

gyógyszertan

Az asunaprevir rendkívül specifikus ágens a hepatitis C vírus elleni közvetlen beavatkozásra, és nincs jelentős aktivitása más RNS és DNS-tartalmú vírusok ellen, beleértve a HIV-t is. Az asunaprevir az NS3 / 4A HCV fehérjék szerin proteáz komplexének inhibitora. Az NS3 / 4A fehérjék enzimkomplexe felelős a hepatitisz C vírus poliprotein feldolgozásáért a vírus replikációhoz szükséges érett virális fehérjék előállításához.

A kapott adatok alapján in vitro, Kimutatták, hogy az asunaprevir a legaktívabb az NS3 / 4A proteáz komplexei izoformáival szemben, ami a hepatitis C vírus (genotípus 1)50 az 1a esetében 0,7-1,8 nmol; 0,3 nmol), és csökkentett aktivitást mutat a 2. genotípusra jellemző izoformák tekintetében (2a: IC50 15 nmol; 2b: IC50 78 nmol) és a 3. genotípus (3a: IC50 320 nmol). A 4a, 5a és 6a genotípusú izoformákra vonatkozó aktivitás 1,6, 1,7 és 0,9 nmol volt. A kísérletekben a HCV replikációjában sejtekben asunaprevir gátolta a HCV replikációját genotípusok 1a, 1b és 2a át hatásos koncentrációban (50% -os csökkenés, EC50) 4; 1,2 és 230 nmol. Az NS3 proteáz doménjét kódoló hibrid replikákkal szemben, amelyek megfelelnek a hepatitis C vírus 4a genotípusának, az EC50 értéke 1,8 és 7,6 nmol volt.

Asunaprevir bizonyította adalékanyag és / vagy szinergetikus kölcsönhatás az alfa-interferon, daklatasvirom inhibitorok, kölcsönhatásban az aktív centrumban NS5B HCV, vagy alloszterikus inhibitorok, amelyek kölcsönhatásba lépnek a helyek az I. vagy II NS5B HCV és ribavirin két- vagy három tanulmány komponens kombinációja a sejt-replikáció a hepatitis C-vírus modell antagonizmust megnyilvánulása vírusellenes aktivitást nem figyeltünk meg.

Ellenállás. Resist asunapreviru sejttenyészetben értékeljük bevezetésével bármely helyettesítések NS3 proteáz alapú megfelelő replikon. A rezisztens asunapreviru replikonok HCV 1a genotípusú fő helyettesítések azonosítottak aminosavak R155K, D168G és I170T. A rekombináns tartalmazó replikonok helyettesítő adatok megerősítették a szerepük ellenállás asunapreviru (csökkent érzékenység asunapreviru a 5-21 alkalommal). A asunapreviru rezisztens replikonok HCV lb alap szubsztitúciókat azonosítottunk aminosavnál D168A / G / H / V / Y. A rekombináns tartalmazó replikonok helyettesítő adatok megerősítették a szerepük ellenállás asunapreviru (csökkent érzékenység asunapreviru a 16-280-szor). HCV replikonok helyettesítések, amely rezisztenciát ad át asunapreviru érzékenyek maradtak interferon-alfa és a ribavirin, valamint egyéb közvetlen vírusellenes szerek különböző hatásmechanizmusú, mint például inhibitorok a replikációs komplex NS5A, és NSSB polimeráz a hepatitis C-vírus kimutatták, hogy aminosav-helyettesítések az NS3-pozíciókban V36 és T54 kimutatható kezelt betegeknél telaprevir és Boceprevir, és nem érték el SVR, nincs hatása időtartamára az asunaprevir vírusos aktivitása és a terápia sikere. Ezzel szemben, az aminosav csere R155K, V36M + R155K és A156T / V, amelyeket ugyancsak kimutatható kezelt betegeknél telaprevir és Boceprevir nem értek el virológiái válasz mutattak csökkent érzékenységet asunapreviru (csökkent érzékenység 6-55 alkalommal) és más inhibitorok proteázok NS3.

Vizsgáltuk az NS3 aminosav eredeti kezdeti szintjének (polimorfizmusok) és a kezelés kimenetelének természetben előforduló szubsztitúciója közötti összefüggést. Hatásosság daklatasvir kombinációs terápia asunaprevir + csökkent azoknál a betegeknél, krónikus hepatitis C-1b genotípus cseréjével NS3-D168E kiinduláskor. A változás előfordulási gyakorisága 0,7% volt (6, 905 beteg közül 6), és kezdetben 2% (138/138) volt azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés sikertelen volt.

Terápia a daklatasvir, peginterferon alfa és ribavirin kombinációjával: 4 kivéve 379 betegek hozzáférhető kiindulási genotipizálás NS3 szubsztitúciók voltak pozícióban R155 (R155K / T) és / vagy D168 (D168E / N), rezisztenciával összefüggő asunapreviru. 4 betegnél 3 esetben a kezelés nem volt megfigyelhető (mindhárom az 1a genotípusú hepatitis C vírussal fertőzött).

Stabilitás a kezelés során olyan betegeknél, akik nem érték el stabil virológiai választ. A legtöbb betegnél a krónikus hepatitis C-lb, kombinációval kezelt daklatasvir asunaprevir és, ha sikertelen a kezelés volna szubsztitúciók rezisztenciával összefüggő asunapreviru és daklatasviru; az NS5A-L31, az NS5A-Y93H és az NS3-D168 szubsztitúciói gyakran (79%) együtt voltak megfigyelhetők.

A helyettesítések NS5A-Q30 és NS3-R155 leggyakrabban megfigyelhető együtt kezelés sikertelensége kombinációs daklatasvir készítmények peginterferon alfa és a ribavirin (61%) a krónikus hepatitis C-1a genotípusú, míg az NS5A-L311 / M-Y93H és NS3-D168V figyeltünk meg egyetlen beteg hepatitis C vírus 1b genotípus a kezelés sikertelensége.

Farmakokinetikai tulajdonságok asunaprevira értékeltük egészséges felnőtt önkénteseken és krónikus hepatitis C Ismételt orális asunaprevira 100 mg 2-szer naponta kombinációban daklatasvirom középértéke (variációs együttható,%) Cmax Az asunaprevir 572 (75%) ng / ml, AUC volt 0-12 - 1887 (77%) ng · h / ml és Cmin - 47,6 (105%) ng / ml.

Abszorpció és biológiai hozzáférhetőség. A felszívódás gyors. Cmax Az asunaprevir 1-4 órával a lenyelés után jelentkezik. AUC, Cmax, Cmin dózisfüggőek, az asunaprevir stabil koncentrációja a vérplazmában 7 nappal az asunaprevir szájon át történő bevétele után naponta kétszer. kutatás in vitro, amelyet a Caco-2 vonal humán sejtjeivel végeztünk, azt mutatta, hogy az asunaprevir a P-gp szubsztrátja. Az asunaprevir abszolút biohasznosulása 9,3%.

Az egészséges önkénteseken végzett vizsgálatok azt találták, hogy az egyszeri adag asunaprevira 100 mg együtt étkezés magas zsír- (megközelítőleg 1000 kcal zsírból tartalma körülbelül 50%) növelte a felszívódás mértéke képest az éhgyomorra, de nem volt klinikailag jelentős hatása az asunaprevir teljes biohasznosulása tekintetében, ami növeli a Cmax és AUC 34% -kal, illetve 20% -kal. Tmax Az asunaprevir táplálékkal együtt megfigyelték 1,5 óra elteltével, míg az üres gyomorszedésnél kb. 2,5 óra volt.

Distribution. kutatás in vitro, végzett HEK-293 sejtekben azt mutatta, hogy asunaprevir szubsztrátja hordozórendszer hepatikus Capture OATR 1B1 és 2B1. Egyének kezelt belsejében asunaprevira 100 mg lágy zselatin kapszulákat, majd / 100 mikrogramm asunaprevira, megjelölhetjük radioaktív szén-14C (14C-asunaprevir), VSS 194 liter volt. A plazmafehérjékkel való kapcsolat nem függött a dózistól (a vizsgált hatóanyag napi kétszer vett 200-600 mg volt), és több mint 99% volt.

Anyagcserét. kutatás in vitro azt mutatták, hogy az asunaprevir oxidatív metabolizmuson megy keresztül, elsősorban a CYP3A izoenzim révén.

Visszavonását. Bár a változatlan asunaprevir a vérplazma legfontosabb anyaga ismételt beadás után, az anyagcsere az asunaprevir kiválasztásának legfőbb módja. Orális adagolást követően kapó egészséges önkénteseknél egyszeri adagok 14 C-asunaprevira 84% a teljes kiválasztott radioaktivitás a beleken keresztül (főként metabolitok, módosítatlan asunaprevir - 7,5% a dózis), és kevesebb mint 1% -a ürül a vesék által (különösen a metabolitok formájában). Mind az asunaprevir, mind a metabolitjait az emberi epében határozták meg.

Az asunaprevir egészséges önkéntesekkel történő ismételt bevitelét követően T1/2 mozgott 17-23 órán át. Azoknál a betegeknél, akik vette asunaprevir lágy kapszula 100 mg, majd / 100 mikrogramm 14-C asunaprevira általános clearance 49,5 l / óra.

Veseelégtelenségben szenvedő betegek. Farmakokinetikai tulajdonságok asunaprevira vizsgálták nélkül fertőzés hepatitisz C vírus, szenvedő végstádiumú vesebetegség és a dialízis, alkalmazása után asunaprevira 100 mg 2-szer naponta 7 napig. Az asunaprevir AUC átlagos értéke 10% -kal volt alacsonyabb, és C voltmax - 29% -kal magasabb a végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegekhez képest, mint a normál veseműködésűek.

Populációs farmakokinetikai analízise a krónikus hepatitis C enyhe vagy közepesen súlyos veseelégtelenségben nem mutatott klinikailag jelentős hatást a kreatinin clearance asunaprevira farmakokinetikai paramétereket.

Májkárosodásban szenvedő betegek. Farmakokinetikai tulajdonságok asunaprevira vizsgálták nélkül HCV-fertőzés enyhe (A osztály), mérsékelt (B osztály) és a nehéz (C osztályú) fokú máj rendellenességek (Child-Pugh) betegekhez képest anélkül, májfunkció-rendellenességek. A Cmax, AUC és Cmin Az asunaprevir szignifikánsan emelkedett közepes fokú májelégtelenségben szenvedő betegeknél (5, 9,8 és 32,9-szer), valamint a májfunkció súlyos károsodásával (22,9, 32,1 és 76,5-szer) képest. ezeknek a mutatóknak az értékeit egészséges önkénteseknél.

Idős betegek. Idős betegeknél az asunaprevir orális adagolásával javult a clearance, de az asunaprevir hatásosságának klinikai hatását nem derítették ki.

Paul. A klinikai vizsgálatok eredményeinek populációs farmakokinetikai analízise kimutatta, hogy a szex milyen hatást gyakorol az asunaprevir látszólagos térfogatára, de ennek a hatásnak a mértéke nem klinikailag szignifikáns.

Anyag alkalmazása Asunaprevir

Krónikus hepatitis C kezelése kompenzált májbetegségben (beleértve a cirrhózist is) az asunaprevir következő kombinációiban:

- daklatasvirral - hepatitis C vírus 1b genotípusú betegek esetében;

- a daklatasvir, az alfa peginterferon és a ribavirin - az 1. genotípusú hepatitis C vírusos betegek esetében.

Ellenjavallatok

Az Asunaprevir nem alkalmazható monoterápiaként.

Túlérzékenység, mérsékelt és súlyos májelégtelenség (B és C osztályú Child-Pugh, 7 vagy több pont) és dekompenzált májbetegség.

Egyidejű kezelés gyógyszerekkel, amely hézag nagymértékben függ a CYP2D6 izoenzim és amelyek emelkedett plazmakoncentrációja súlyos és / vagy életveszélyes események (szűk terápiás index): flekainid, propafenon, tioridazin.

Egyidejű kezelés gyógyszerek esetén, melyek lényegében vagy mérsékelten indukálják CYP3A izoenzim és így vezethet csökkent a koncentráció és a hatékonyság csökkenése asunaprevira: fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál, rifampin, rifabutin, rifapentin, boszentán, dexametazon, Hypericum perforatum készítmények (Hypericum perforatum), efavirenz, etravirin, nevirapin.

Egyidejű kezelés gyógyszerek, amelyek lényegében vagy mérsékelten gátolják izoenzimet CYP3A, és így vezethet megnövekedett koncentráció és toxicitás asunaprevira: ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol, mikonazol, klaritromicin, eritromicin, diltiazem, verapamil, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, szakvinavir, darunavir fozamprenavir.

Egyidejű kezelés olyan hatóanyagokkal, amelyek nagyrészt elnyomják közlekedési polipeptidek (OATR) 1B1 vagy 2B1 szerves anionok, és így vezethet a koncentráció csökkenése a májban és a veszteség a hatékonyság asunaprevira: rifampicin, takrolimusz, szirolimusz, gemfibrozil.

Ellenjavallatok jelenléte a kábítószer-kombinált rendszernek (daklatasvir és / vagy peginterferon alfa + ribavirin) (lásd a megfelelő gyógyszerek használatára vonatkozó utasításokat).

Terhesség és szoptatás, 18 év alatti életkor (hatékonyság és biztonság nem vizsgált).

A használat korlátozása

Mivel asunaprevir alkalmazott más gyógyszerekkel kombinálva, kombinációs terápiát kell alkalmazni óvatosan leírt körülmények között a használati utasításban az egyes gyógyszerek, része az áramkör (daklatasvir és / vagy peginterferon alfa és a ribavirin).

Az asunaprevir és más gyógyszerek együttes alkalmazása az asunaprevir és egyéb hatóanyagok koncentrációjának megváltozásához vezethet (lásd "Interakció").

Terhesség és laktáció alkalmazása

A daklatasvir + asunaprevir kombinációja

Nincsenek megfelelő és jól kontrollált vizsgálatokat terhes nők esetében. A terápiás hatásokat meghaladó dózisokat alkalmazó állatokon végzett vizsgálatokban (472-szer egerekben, 1,2-szer nyúlban) a hatóanyag reprodukciós toxicitását nem mutatták ki. Ellenjavallt a daklatasvir + asunaprevir kombináció alkalmazása terhesség alatt. A kombináció kezelésének időszakában ajánlott megfelelő fogamzásgátló módszereket alkalmazni.

Nem ismert, hogy az asunaprevir behatol-e az anyatejbe. Állatkísérletekben az asunaprevir behatolt az anyatejbe, ezért ha szoptatás alatt asunapevirre van szükség, a szoptatást le kell állítani.

A daklatasvir + asunaprevir + peginterferon alfa + ribavirin kombinációja

A ribavirin alkalmazása magzati rendellenességeket, magzati halált és abortuszt okozhat, ezért körültekintően kell eljárni, ha ribavirin-kezelést alkalmaznak. Az igény, hogy a terhesség megelőzésére, mint maguk a betegek és a nők, akiknek a szexuális partnerek jelezték terápiát. Terápia ribavirinnel nem kezdődhet el, amíg mindaddig, amíg a beteg, a termékenység, és a szexuális férfi partnerek nem fogja használni legalább két fogamzásgátlási módszereket, amely szükséges mind a kezelés során, és legalább 6 hónappal a befejezését. Ebben az időszakban standard terhességi teszteket kell elvégezni. Ha orális fogamzásgátlók, mint azt a terhesség megelőzésére ajánlott nagy dózisú COC (amely legalább 30 mikrogramm etinilösztradiolt kombinálva noretindron-acetát / noretindron).

Az interferonok vizsgálata állatokon végzett kísérletekben abortív hatásokkal jár együtt, amelyek fejlődési lehetősége emberekben nem zárható ki. Ezért a betegek és partnereik terápiája során megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazni.

Az Asunaprevir mellékhatásai

Az Asunaprevir csak a kombinált terápiás kezelések részeként alkalmazható. A terápia megkezdése előtt meg kell ismerni azokat a gyógyszerek mellékhatásait, amelyek a kezelési program részét képezik. Az daklatasvira, a peginterferon alfa és a ribavirin alkalmazásával kapcsolatos nemkívánatos gyógyszerreakciókat (HLP) a gyógyszerek orvosi használatára vonatkozó utasítások tartalmazzák.

Biztonsága asunaprevira értékelték 5 klinikai vizsgálatokban a krónikus hepatitis C kapó 100 mg asunaprevira 2-szer naponta kombinációban daklatasvirom és / vagy peginterferon alfa és a ribavirin. Az adatokat az alábbiakban alkalmazni biztonságát kezelési rendszerek.

A daklatasvira biztonságosságát az asunaprevirrel kombinálva négy, átlagosan 24 hetes vizsgálatban értékelték. A leggyakoribb (előfordulási 10% vagy magasabb) HLP klinikai vizsgálatok során figyeltek alkalmazásával kezelési rend daklatasvir + asunaprevir a fejfájás (15%) és a fáradtság (12%). A legtöbb NLD-k enyheek és közepesen súlyosak voltak. A betegek 6% -ánál súlyos nemkívánatos eseményeket figyeltek meg, a betegek 3% -a szüntette meg a kezelést az NLR előfordulása miatt. Ugyanakkor a kezelés abbahagyásához vezető leggyakoribb nemkívánatos események az ALT és az ACT aktivitás növekedése voltak. Egy klinikai vizsgálatban a kombinációs terápia daklatasvir + asunaprevir során az első 12 hetes kezelés gyakorisága jelentett gyógyszermellékhatások hasonló volt azoknál, akik placebót és kapó betegeknél amely terápia.

Mellékhatások előforduló ≥5% -a szenved krónikus hepatitis C kombinációjával daklatasvir + asunaprevir, és amelynek kapcsolata asunaprevira legalábbis lehetséges, alábbiakban bemutatott (gyűjtött adatokat több tanulmány). Az NLP előfordulási gyakoriságát a skála szerint mutatjuk be: nagyon gyakran (≥1 / 10); gyakran (≥1 / 100 és 5,1 × VGN) - 4%; az ACT aktivitás növekedése (> 5,1 × VGN) - 3%; a teljes bilirubin koncentrációjának növekedése (> 2,6 VGN) - 1%.

Asunaprevir és daklatasvir kombinációval, peginterferon alfa, ribavirin (n = 398): fokozott ALT-aktivitás (> 5,1 × VGN) - 3%; az ACT aktivitás növekedése (> 5,1 × VGN) - 3%; a teljes bilirubin koncentrációjának növekedése (> 2,6 VGN) - 1%.

kölcsönhatás

Figyelembe véve azt a tényt, hogy az asunaprevir kombinált kezelési programok részeként kerül alkalmazásra, meg kell ismerkednie az esetleges kölcsönhatásokkal az egyes kábítószer-rendszerekkel kapcsolatban.

A CYP3A izoenzim részt vesz az asunaprevir eliminálásában. Ezért, mérsékelt és erős CYP3A izoenzim induktorok csökkenhet, és közepesen erős inhibitorai az izoenzim CYP3A - asunaprevira növeli a koncentrációt a plazmában. Asunaprevir szubsztrátja is közlekedési P-gp, de a közös használatát gyógyszerek, amelyek befolyásolják csak a tulajdonságait a P-gp (nélkül egyidejű hatása izoenzim CYP3A), nem elég ahhoz, hogy megkapjuk a klinikailag jelentős hatást gyakorolna a plazmakoncentráció asunaprevira. OATR1B1 és 2B1 részt vesznek a eloszlása ​​asunaprevira a májban, így hatékony inhibitorai OATR által közvetített transzportját növelheti a koncentrációját asunaprevira a plazmában, és csökkenti a terápiás hatást.

Asunaprevir egy mérsékelt inhibitor izozim CYP2D6, gyenge inhibitora OATR1B1 / 1B3 / 2B1 által közvetített transzportja és a P-gp és gyenge induktora izoenzim CYP3A. Óvatosan kell eljárni, ha az asunapreviret ezen izoenzimek vagy transzport mechanizmusok szubsztrátjaival együtt alkalmazzák, mind a kívánt terápiás hatások, mind a nemkívánatos hatások gondos klinikai monitorozásával. Asunaprevir in vitro Nem gátolja a CYP1A2, CYP2C9 vagy CYP2C19 izoenzimeket.

Az LS, melynek alkalmazása ellenjavallt az asunaprevirrel együtt, az alábbiakban mutatjuk be (lásd "Ellenjavallatok"). A gyógyszerek csoportosítása a kölcsönhatás mechanizmusának és eredményeinek megfelelően történik.

A CYP2D6 izoenzim gátlása asunaprevirrel (a vérplazmában lévő gyógyszerek mennyiségének növekedése szívritmuszavarokhoz vezethet): antiarrhythmiás szerek - flekainid, propafenon; antipszichotikumok - tioridazin.

A CYP3A izoenzim erős vagy mérsékelt indukciója a megosztott gyógyszer oldaláról (az asunaprevirre adott virológiai válasz hiánya): antiepileptikumok - fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál; antibakteriális gyógyszerek - rifampicin, rifabutin, rifapentin; endothel receptor antagonista - bosentán; szisztémás GCS - dexametazon; Gyógynövények - Szt. János parfümös illatú készítmények (Hypericum perforatum); nem-nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok HIV-efavirenz, etravirin, nevirapin.

Egy jelentős, vagy mérsékelt CYP3A izoenzim gátlása kábítószerek által közösen használt, bizonyos esetekben (például ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, eritromicin, diltiazem, lopinavir / ritonavir, verapamil) kombinált gátlása a P-gp (Asunaprevira megnövekedett koncentrációja növelheti annak valószínűségét és súlyosságát által a mellékhatások a hepatobiliáris rendszer): gombaellenes szerek - ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol, mikonazol; antibakteriális gyógyszerek - klaritromicin, eritromicin; BKK - diltiazem, verapamil; HIV proteáz inhibitorok - atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, szakinavir, darunavir, fozamprenavir.

Az OATP1B1 vagy 2B1 jelentős gátlása (az asunaprevirre adott virológiai válasz hiánya): antibakteriális gyógyszerek - rifampicin; immunszuppresszánsok - ciklosporin, szirolimusz; hipolipidémiás szerek - gemfibrozil.

Az alábbiak tájékoztatják az asunaprevir és más gyógyszerek közötti gyógyszerkölcsönhatásokat, valamint a megállapított és potenciálisan jelentős gyógyszerkölcsönhatásokra vonatkozó klinikai ajánlásokat.

Naponta egyszer 30 mg Daklatasvir: klinikailag szignifikáns interakciók hiányoznak - az asunaprevir adagjának korrigálása nem szükséges.

Peginterferon alfa 180 μg hetente egyszer és ribavirin 500 vagy 600 mg naponta kétszer: klinikailag szignifikáns interakciók hiányoznak - az asunaprevir, peginterferon alfa vagy ribavirin dózisának korrigálása nem szükséges.

Omeprazol 40 mg egyszer: klinikailag szignifikáns interakciók hiányoznak - a CYP2C19 izoenzim omeprazol vagy más szubsztrátjainak dózismódosítása nem szükséges; a kombináció alkalmazása nem befolyásolja az asunaprevir kinetikáját.

Escitalopram 10 mg naponta egyszer: klinikailag szignifikáns interakciók hiányoznak - az asunaprevir és escitalopram dózisának korrigálása nem szükséges.

Naponta egyszer 50 mg szertralin: klinikailag szignifikáns kölcsönhatások hiányoznak - az asunaprevir és szertralin adagjának korrigálása nem szükséges.

25 mg lozartán egyszer: klinikailag szignifikáns interakciók hiányoznak - a lozartán vagy más, a CYP2C9 izoenzim szubsztrátok dózisának korrekciójára nincs szükség. Az angiotenzin II receptor blokkolók és az asunaprevir kombinált alkalmazása esetén az asunaprevir kinetikájában nem várható klinikailag jelentős változás.

30 mg dextrometorfán egyszer: klinikailag jelentős koncentrációjának növekedése a dextrometorfán (CYP2D6 izoenzim gátlás asunaprevira) - gondos monitorozást igényel a kombinált használata dextrometorfán vagy egyéb izozim CYP2D6 szubsztrátok asunaprevirom. Javasoljuk, hogy érdemes csökkenteni a dózist érzékeny szubsztrátok izozim CYP2D6.

0,5 mg dózis egyszer: A klinikailag szignifikáns koncentrációjának növekedése a digoxin (P-gp gátlás asunaprevira) - digoxin és más P-gp szubsztrátok szűk terápiás tartományban kell óvatosan kell alkalmazni együtt asunaprevirom. A legalacsonyabb digoxin adagot be kell adni és a vérplazma digoxin koncentrációját figyelni kell. A kívánt terápiás hatás eléréséhez dózistitrálást kell alkalmazni.

30 ug etinil-ösztradiol naponta 1-szer / noretindron-acetát 1,5 mg 1 alkalommal naponta (vysokodozirovannoe fogamzásgátló) + asunaprevir 100 mg 2-szer naponta, és daklatasvir 60 mg 1 alkalommal naponta: klinikailag jelentős kölcsönhatás, amikor egyidejűleg magas dózisban COC hiányzik, alacsony dózisokban COC (20 g etinil-1-szer naponta / 1 mg noreindrona 1 naponta egyszer) volt megfigyelhető klinikailag jelentős koncentrációjának növekedése az etinil-ösztradiol és noretindron - szedő betegek COC javasolt felhasználás vysokodozirovannyh COC, amely legalább 30 mikrogramm etinilösztradiolt kombinálva noretindron-acetát / noretindron vagy kombinálható asunaprevirom. A szimultán adagolásnak nincs klinikailag jelentős hatása az asunaprevir farmakokinetikájára.

10 mg rosuvastatin egyszer: A klinikailag szignifikáns koncentrációjának növekedése a rosuvastatin (szuppresszió OATP1B1 / 1B3 a asunaprevira) - kezelés rosuvastatin és egyéb szubsztrátok OATP1B1 / 1B3 lehet dózisokkal kezdődhet ajánlott, ha együtt asunaprevirom gondos ellenőrzés a mellékhatások és a terápiás hatását a rosuvastatin.

Metadon, stabil karbantartási alkalmazás 40-120 mg: klinikailag szignifikáns interakciók hiányoznak - a metadon dózis korrekciója az asunaprevirrel együttes alkalmazásban nem szükséges.

5 mg midazolám: klinikailag jelentős csökkenése a koncentráció midazolam (izoenzim CYP3A-indukció asunaprevira) - kombinálva asunaprevirom kell óvatosan kell alkalmazni, tekintettel a csökkentése midazolam a plazmában, és csökkentheti a terápiás hatás. Hasonlóan más benzodiazepinek, amelyek kiküszöbölése függ izoenzim CYP3A.

200 mg koffein egyszer: klinikailag szignifikáns interakciók hiányoznak - a koffein vagy más, a CYP1A2 izoenzim által metabolizált gyógyszerek dózisának korrekciója nem szükséges.

túladagolás

A túladagolás tüneteit nem ismertetik.

Az I. fázis klinikai vizsgálatai során az asunaprevir egészséges önkéntesekben történő alkalmazásakor legfeljebb napi kétszer 300 mg-ig terjedő dózisokat alkalmaztak legfeljebb 10 napig, ezért nem volt előre nem látható mellékreakció. A klinikai vizsgálatokban az ajánlott szintet meghaladó asunaprevir adagok bevitele a májenzimek aktivitásának növekedéséhez kapcsolódott. Az asunaprevirhez nincs antidotum. A túladagolás asunaprevirrel történő kezelésének általános támogató intézkedéseket kell tartalmaznia. a létfontosságú jelek megfigyelését és a beteg klinikai állapotának megfigyelését. Az asunaprevir magas plazmafehérjékhez való kötődése miatt a dialízis nem javasolt túladagolás esetén.

Az alkalmazás módja

Az Asunaprevir nevű anyaggal kapcsolatos óvintézkedések

Az asunaprevir terápiát csak olyan betegeknél szabad elvégezni, akiknél az asunaprevir bevételét szükségesnek ítélik, a vírusos májbetegségek kezelésében szerzett tapasztalattal rendelkező orvos felügyelete mellett.

A klinikai vizsgálatokban, a gyakorisága aktivitás növelése ALT és ACT legalább 5-ször, összehasonlítva a CAH volt 3-4%, a frekvencia növekszik a bilirubin koncentráció legalább 2,6-szer volt 1%. Alkalmazása során a kombináció asunaprevir + daklatasvir fokozott aktivitása ALT / ACT inkább fejleszteni belül az első 13 hét kezelés (tartomány 4-24 hét), akkor a legtöbb esetben, a májenzimek aktivitása visszatért a normális folytatása ellenére kábítószer-bevitel. A májenzim aktivitásának növekedésével kapcsolatos adatok reverzibilisek azoknál a betegeknél, akik korábban abbahagyták a kezelést. A 19 beteg közül abba a kezelést, mivel transzamináz emelkedés, megfigyelt 16 elérő betegek tartós virológiai válasz.

Az asunaprevir kezelés során a májenzimek aktivitását ellenőrizni kell. A májfunkció értékelését a kezelés első 12 hetében legalább 2 alkalommal kell végrehajtani, és ezt követően minden negyedik héten. Ha a májfunkció rosszabbodik, gyakrabban kell elvégezni a májfunkció értékelését megfelelő intézkedésekkel a kezelés abbahagyásáig. Ha a máj enzim aktivitását 10-szer vagy többször megnöveli a VGN-kezeléshez képest, haladéktalanul le kell állítani, és nem kell újraindítani.

Krónikus hepatitis C és kompenzált májcirrózisban (A osztály) szenvedő betegeknél a biztonságosság és a hatásosság különbségei nem hasonlítottak a cirrhosis nélküli betegekhez képest.

Az asunaprevir kombinált terápia biztonságosságát és hatékonyságát a dekompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél, az átültetett máj és más átültetett szervek esetében nem igazolták. A hepatitis B vírus vagy HIV egyidejű fertőzésével járó krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegek kezelésére szolgáló gyógyszert nem vizsgálták.

A járművek vezetésére való képesség befolyásolása, mechanizmusok. Az asunaprevir alkalmazásának a járművek vezetésére és a mechanizmusokkal való munkavégzésre gyakorolt ​​lehetséges hatásának vizsgálatát nem végeztek. Ha a beteg olyan nemkívánatos jelenségeket alakít ki, amelyek befolyásolhatják a koncentrálódási képességet, tartózkodnia kell a gépkezeléstől és a gépekkel végzett munkától.

A Sunwapra® a hivatalos használati utasítás

Regisztrációs szám:

A készítmény kereskedelmi neve:

Nemzetközileg elismert név:

Adagolási forma:

Hozzávalók:

Minden kapszula tartalmaz:
hatóanyag: 100,0 mg asunaprevir.
segédanyagok: 150,0 mg közepes láncú trigliceridek, 150,0 mg glicero-monokaprilokaproát, 150,0 mg poliszorbát 80, 99,5 mg. 0,5 mg bugyi-hidroxi-toluol; héj: Zselatin 168,0 mg, szorbitot és szorbitán-oldatot 60,4 mg glicerin 50,4 mg Titán-dioxid 2,0 mg, a tinta Opacode ® Monogramkészítés Ink, fekete * q.s.
* - összetétele Ink: etanol / etil-acetát (SDA 35A alkohol) **, propilénglikol, fekete vas-oxid, polivinil-acetát-ftalát, tisztított víz, izopropil-alkohol, polietilén-glikol, az ammónium-hidroxid.
** - etanol, etil-acetáttal denaturálva.

Leírás:

Lágy zselatin kapszula ovális, átlátszatlan, fehér vagy halványsárga színű, markáns «BMS» fekete színét az első sorban és a jelölt „711” fekete a második sorban (a «BMS»); a kapszulák tartalma világosszürke átlátszó oldat.

Farmakoterápiás csoport:

ATX kód:

Farmakológiai tulajdonságok

farmakodinámia
Asunaprevir egy nagyon specifikus eszközzel közvetlen ellen a hepatitis C vírus (HCV), és nincs jelentős aktivitást mutatnak más RNS és DNS-vírusok, beleértve a humán immundeficiencia vírus (HIV). Az asunaprevir az NS3 / 4A HCV fehérjék szerin proteáz komplexének inhibitora. Az NS3 / 4A fehérjék enzimkomplexe felelős a HCV poliprotein feldolgozásáért a vírus replikációhoz szükséges érett virális fehérjék előállításához. A kapott adatok alapján in vitro, Ez azt mutatja, hogy a asunaprevir legaktívabb elleni izoformák proteáz komplexek NS3 / 4A, képviselő 1-es genotípusú HCV (I1S50 [a koncentráció, amelynél 50% -os gátlást] az 1a volt 0,7-1,8 nM; LB: IC50 = 0,3 nM) és mutat csökkent aktivitást elleni specifikus izoformáját genotípus 2 (2a: IC50 = 15 nM; 2b: IC50 = 78 nM) és a 3 (Összesen: IC50 = 320 nM). A 4a, 5a és 6a genotípusú izoformák elleni aktivitás 1,6, 1,7 és 0,9 nM között volt. volt. A HCV sejtekben történő replikációjával kapcsolatos kísérletek során az asunaprevir gátolta a la HCV genotípusok replikációját. lb és 2a effektív koncentrációkban (50% -os csökkenés, EC50) 4, 1,2 és 230 nM. volt. Ellen hibrid replikonokat kódoló proteáz domén az NS3, amely megfelel a HCV genotípus 4a, Az EC50 az 1,8-7,6 MI.
Asunaprevir bizonyította adalékanyag és / vagy szinergetikus kölcsönhatás az alfa-interferon, daklatasvirom inhibitorok, kölcsönhatásban az aktív hely a HCV NS5B, vagy alloszterikus inhibitorok, amelyek kölcsönhatásba lépnek a részek, vagy az 1. és NS5B VG'S és a ribavirin vizsgálatok segítségével két- vagy háromkomponensű kombinációk a HCV replikáció sejtmodellje. A vírusellenes aktivitás megnyilvánulásának antagonizmusát nem figyelték meg.
ellenállás
Resist asunapreviru sejttenyészetben értékeljük bevezetésével szubsztitúciót az NS3 bármely protsaze alapú megfelelő replikon. A asunapreviru rezisztens 1a genotípusú HCV replikon alapvető cseréket azonosítottak aminosavak RI55K, DI68G és II70T. Rekombiiantpye tartalmazó replikonok helyettesítő adatok megerősítették a szerepük ellenállás asunapreviru (csökkent érzékenység asunapreviru a 5-21 alkalommal). A asunapreviru rezisztens replikonok HCV lb alap szubsztitúciókat azonosítottunk aminosavnál D168A / G / II / V / Y. A rekombináns tartalmazó replikonok helyettesítő adatok megerősítették a szerepük ellenállás asunapreviru (csökkent érzékenység asunapreviru a 16-280-szor). HCV replikonok helyettesítések, rezisztenciát biztosít asunapreviru érzékenyek maradtak interferon-alfa és a ribavirin, valamint egyéb közvetlen vírusellenes szerek különböző hatásmechanizmusú, például inhibitorok NS5A és NS5B komplex replikációját HCV polimeráz. Kimutatták, hogy az aminosav-szubsztitúciók NS3 pozíciókban V36 és T54 kimutatható kezelt betegeknél telaprevir és Boceprevir, és még nem érte el a virológiái válasz (SVR), nincs hatással a vírusellenes aktivitása asunaprevira, és nem befolyásolhatja a sikert a PA kezelés. Ezzel szemben, az aminosav csere R155K, V36M + R155K és AI56T / V, amelyeket ugyancsak kimutatható kezelt betegeknél telaprevir és Boceprevir nem elért SVR mutatnak csökkent érzékenységet asunapreviru (csökkent érzékenység 6-55-szer) és más inhibitorai NS3 proteáz.
Vizsgálatokat végeztek az NS3 kiindulási (polimorfizmusok) természetben előforduló aminosavszubsztitúciói és a kezelés kimenetele között.
Az daklatasvir + asunaprevir kombinációs terápia hatékonyságát csökkentették az NS3-DI68K helyettesítő lb genotípusú krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegeknél. A szubsztitúció gyakorisága 0,7% volt (6, 905 beteg közül 6), és kezdetben 2% (3 138-ból) volt jelen azoknál a betegeknél, akiknél nem volt hatásos terápia.
Daklatasvir kombinációs készítmények, negipterferon alfa és ribavirin: a 379 beteg hozzáférhető kiindulási anyagok: 4 NS3 genotipizálás voltak helyettesítések pozícióban R155 (R155K / T) és / vagy a DI68 (DI68E / N), rezisztenciával összefüggő asunapreviru. A 4 betegnél három beteg nem volt hatásos (mindhárom HCV genotípussal fertőzött).
A stabilitás, amely a kezelés alatt olyan betegeknél merült fel, akik nem fejtették ki az SVR-t
Az lb genotípus krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegek többsége, amit daklatasvir és asunaprevir kombinációjával kezeltek. amikor a kezelés meghiúsulása az asunaprevirral és a daklatasvirral szembeni rezisztenciával társult; Az NS5A-L31, NS5A-Y93H és NS3-DI68 szubsztitúciók gyakran (79%) együtt voltak megfigyelhetők.
A helyettesítések NS5A-Q30 és NS3-R155 leggyakrabban megfigyelhető együtt kezelés sikertelensége kombinációs daklatasvir készítmények peginterferon alfa és a ribavirin (61%) a krónikus hepatitis C-1a genotípusú, míg az NS5A-L311 / M-Y9311 és NS3-D168V egyetlen HCV-ben szenvedő betegnél figyelték meg az 1b genotípust ineffektív terápiával.

farmakokinetikája
Farmakokinetikai tulajdonságok asunaprevira értékeltük egészséges felnőtt önkénteseken és krónikus hepatitis C-on asunaprevira többszörös orális dózis 100 mg naponta kétszer kombinációban daklatasvirom középértéke (variációs együttható,%) az a maximális koncentráció (Cmax-ot) 572 asunaprevira (75 ) ng / ml, a koncentráció-idő görbe alatti terület 0 és 12 óra között (AUC0-12ch) volt 1887 (77) ng * h / ml, és a minimális koncentráció (Cmin) 47,6 (105) / ml volt.
Szívás és diódásodás
A felszívódás gyors. Az asunaprevir C max értékét 1-4 órával a lenyelés után észlelték. Az AUC, Сmax, Сmin dózisfüggő, az asunaprevir stabil vérkoncentrációját figyeljük a napi kétszeri napi 7 napos orális beadás után. kutatás in vitro, a Caco-2 vonal humán sejtjeivel végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy az asunaprevir a P-gliko-tein (P-gp) szubsztrátja. A gyógyszer abszolút biohasznosulása 9,3%.
Az egészséges önkénteseken végzett vizsgálatok azt találták, hogy egyetlen dózis asunaprevira dózis 100 mg-vétel nishchi nagy zsírtartalmú (körülbelül 1000 Kcal, amelynek zsírtartalma körülbelül 50%) növelte a felszívódás mértéke képest az éhgyomorra, mivel nem rendelkezik klinikailag szignifikáns hatással volt az asunaprevir teljes biohasznosulására, ami 34% -kal és 20% -kal növelte a Cmax-ot és az AUC-t. Az az idő, hogy elérje a maximális koncentrációt (Tmax) asunaprevira étkezés során volt megfigyelhető után 1,5 óra, míg az éhgyomri állapotban, ez az arány körülbelül 2,5 óra.
elosztás
kutatás in vitro, a HEK-293 sejteken végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy az asunaprevir hordozó szubsztrát az OATP 1B1 és 2B1 májfelvevő rendszerhez. Azok esetében, akik 100 mg asunapreviret kaptak lágy zselatin kapszulákban, majd 100 μg asunaprevir intravénás beadását követően. radioaktív szénatom C14 [14C] -asunaprevir), az eloszlás térfogata (Vss) 194 liter. A plazmafehérjékkel való kapcsolat nem dózisfüggő (a vizsgált tartomány 200 mg és 600 mg között van napi kétszeri felvétel esetén), és több mint 99%.
anyagcsere
kutatás in vitro azt mutatták, hogy az asunaprevir oxidatív metabolizmusa elsősorban a CYP3A isofermsiteen keresztül történik.
tenyésztés
Ezzel. amely módosítatlan asunaprevir bázikus anyaggal, hogy a plazmában többszöri adagolás után, metabolizmus fő útja a kiürülés asunaprevira. Orális adagolást követően kapó egészséges önkénteseknél egyszeri dózisait [14 C] - asunaprevira, 84% a teljes kiválasztott radioaktivitás a beleken keresztül (főként metabolitok, módosítatlan asunaprevir 7,5% -a), és kevesebb mint 1% -a ürül a vesék által (különösen a metabolitok formájában). Mind az asunaprevir, mind a metabolitjait az emberi epében határozták meg.
Többszöri adagolás után egészséges önkéntesekben asunaprevir, asunaprevira felezési idő 17-23 óra szedő betegeknél asunaprevir lágy kapszula 100 mg, majd intravénás injekció formájában 100 jig [14C] -. Asunaprevira. a teljes földi clearance 49,5 l / óra volt.
Az éjszakai működést károsító betegek
Farmakokinetikai tulajdonságok asunaprevira vizsgálták nélkül a HCV-fertőzés szenvedő végstádiumú betegség nochek (ZPTS) és a dialízis után asunaprevira alkalmazását egy dózis 100 mg naponta kétszer 7 napon át. Az asunaprevir AUC értéke átlagosan 10% -kal volt alacsonyabb, és a CP-érték 29% -kal magasabb volt a 3PTC-ben szenvedő betegeknél, mint a normál vesefunkciójúak.
Populációs farmakokinetikai analízise a krónikus hepatitis C enyhe, vagy közepes veseelégtelenség azt mutatta, hogy a kreatinin-clearance nem befolyásolta a farmakokinetikai paramétereket asunaprevira klinikailag jelentős módon.
Károsodott májműködésű betegek
Farmakokinetikai tulajdonságok asunaprevira vizsgálták nélkül HCV-fertőzés enyhe (A osztály), közepes (grade 13), és a súlyos (grade C) fokú máj rendellenességek (Child-Pugh) betegekhez képest anélkül, májfunkció-rendellenességek. A C max. Az AUC és a Cmin asunaprevir szignifikánsan emelkedett (5,0, 9,8 és 32,9-szer) mérsékelt májkárosodásban szenvedő betegeknél és 22,9-nél. 32,1 és 76,5-szer, súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, de összehasonlítva ezeknek a mutatóknak az értékeivel egészséges önkénteseknél.
Idős betegek
Idős betegeknél az asunaprevir orális adagolásával javult a clearance clearance, de e változás klinikai hatása nem volt a gyógyszer hatásosságára nézve.
Paul
A klinikai vizsgálatok eredményeinek populációs farmakokinetikai vizsgálata feltárta az Iola hatását az asunaprevir eloszlásának látszólagos térfogatára, de ennek a hatásnak a mértéke nem klinikailag szignifikáns.

Használati utasítások

Krónikus hepatitis C kezelése kompenzált májbetegségben (beleértve a cirrhózist is) az asunaprevir következő kombinációiban:

  • a daklatasvírral az 1b genotípusú hepatitis C vírusos betegek esetében;
  • az daklatasvirt, az alfa-peginterferont és a ribavirin gyógyszereket az I. genotípusú hepatitis C vírusos betegek esetében.

Ellenjavallatok

  • A gyógyszert nem szabad monoterápia formájában használni;
  • Az asunaprevirrel és / vagy a gyógyszer segéd alkotórészeivel szembeni túlérzékenység;
  • Mérsékelt vagy súlyos májelégtelenségben (B és C, Child-Pugh, 7 vagy több) és dekompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél;
  • Egyidejű gyógykezelés:
    • hézagot, amely nagymértékben függ a izozim 2D6 (CYP2D6) és a citokróm P450 amelyben emelkedett plazmakoncentrációja súlyos és / vagy életveszélyes események (szűk terápiás index): flekainid. propafenon, tioridazin;
    • amely lényegében vagy mérsékelten indukálta izozim FOR (CYP3A) citokróm P450 n ezáltal a kisebb sűrűségű és a hatékonyság veszteség asunaprevira :. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál, rifampitsip, rifabutii, rifapentin, nafcillin, boszentán, dexametazon készítmények Hypericum perforatum (Hypericum perforatum), efavirenz, etravirin, modafinil, nevirapin;
    • amely lényegében vagy mérsékelten gátolják izoenzimet CYP3A, és így fokozhatják a koncentrációk és a fokozott toxicitás asunaprevira: ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol, fosfluconazole, mikonazol, klaritromicin, eritromicin, diltiazem, verapamil, atazapavir, indiiavir, loiinavir, nelfnavir, ritonavir, szakinavir, darunavir, fosameniavir;
    • amely nagymértékben elnyomja közlekedési polipeptidek (OATR) 2BI IB1 vagy szerves anionok, és így vezethet a koncentráció csökkenése a májban és a veszteség a hatékonyság asunaprevira mint a rifampicin, takrolimusz, szirolimusz, gemfibrozil.
  • A kábítószer-kombinált rendszer (daklatasvir és / vagy peginterferon alfa + ribavirin) alkalmazása ellenjavalltának jelenlétében - lásd a megfelelő gyógyszerek használatára vonatkozó utasításokat;
  • Terhesség és szoptatás;
  • 18 év alatti életkor (hatékonyság és biztonság nem tanulmányozott).


Óvatosan
Mivel a gyógyszert kombinált kezelésként alkalmazzák, a kombinációs terápiát óvatosan kell alkalmazni a rendszerbe tartozó egyes gyógyszerek (daklataswir és / vagy peginterferon alfa és ribavirin) utasításaiban leírt körülmények között.
A Sunvepra és más gyógyszerek együttes alkalmazása mind az asunaprevir, mind az egyéb gyógyszerek hatóanyagainak koncentrációját megváltoztathatja (lásd az "Egyéb gyógyszerekkel való kölcsönhatás" c. Részt).

Alkalmazás terhesség alatt és szoptatás alatt

Daklatasvir + Asunaprevir
Nincsenek megfelelő és jól kontrollált vizsgálatokat terhes nők esetében. A terápiás hatásokat meghaladó dózisokat alkalmazó állatokon végzett vizsgálatokban (472-szer egerekben, 1,2-szer nyúlban) a hatóanyag reprodukciós toxicitását nem mutatták ki. Az daklatasvir kombinációjának alkalmazása (az asunaprevir terhesség alatt ellenjavallt.) A kombináció kezelésének időszakában ajánlott megfelelő fogamzásgátló módszereket alkalmazni.
Nem ismert, hogy az asunaprevir behatol-e az anyatejbe. Állatkísérletekben az asunaprevir behatolt az anyatejbe, ezért ha szoptatás alatt a Sunvepra-t szedni kell, szüntesse be a szoptatást.
Daklatasvir + Asunaprevir + Peginterferon alfa + Ribavirin
Ribavirin születési rendellenességeket okozhat, a méhen belüli halál, az abortusz, ezért ügyelni kell arra, alkalmazása során szigorú rend szerint, amely a ribavirin. Az igény, hogy a terhesség megelőzésére, mint maguk a betegek és a nők, akiknek a szexuális partnerek jelezték terápiát. Terápia ribavirinnel nem kezdődhet el, amíg mindaddig, amíg a beteg, a termékenység, és a szexuális partnerek férfi Iola nem használja legalább két fogamzásgátlási módszereket, amelyek van szükség mind a teljes kezelés egy kampó és legalább 6 hónappal a befejezését. Ebben az időszakban kell elvégezni a szokásos vizsgálatokon a terhesség. Ha orális fogamzásgátlók, mint azt a terhesség megelőzésére ajánlott nagy dózisú orális fogamzásgátlók (ami nem kevesebb, mint 30 mikrogramm etinil-ösztradiol kombinálva noretindron-acetát / noretindron).
Az interferonok vizsgálata állatokon végzett kísérletekben abortív hatásokkal jár együtt, amelyek fejlődési lehetősége emberekben nem zárható ki. Ezért a terápia alkalmazása során a betegeknek és partnereiknek megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazniuk.

Adagolás és adminisztráció

Ajánlott adagolási rend
A Sunvepra ajánlott adagja naponta kétszer 100 mg, függetlenül az étellel. A gyógyszert más gyógyszerekkel együtt kell alkalmazni (lásd 1. táblázat). és már a terápia kezdetén, az asunaprevir és a daklatasvir drogokat egyszerre alkalmazzák. A más gyógyszeradagok adagolására vonatkozó ajánlások a megfelelő utasításokban találhatók, de orvosi használatra. A terápiát mind azoknak a betegeknek ajánljuk, akik korábban nem részesültek krónikus hepatitis C kezelésben, illetve olyan betegeknél, akiknél a terápia előző hatástalansága volt.

I. táblázat A Sunvepr hatóanyag napi kétszeri 100 mg-os dózisban történő alkalmazására javasolt kombinációs terápia


Kapcsolódó Cikkek Hepatitis