A cc genotípusa az, hogy ez

Share Tweet Pin it

A modern gasztroenterológia egyik problémája a "tejintolerancia". Igaz, a modern orvoslásban nincs ilyen kifejezés, inkább háztartási koncepció.

A laktóz vagy tejcukor egy diszacharid, amely galaktózból és glükózmaradékból áll (4-O-P-D-galaktopiranozil-D-glükóz). A tej szénhidrátjai 99% laktóz. Az emésztőrendszerben laktóz a laktáz enzim hatása alatt glükózra és galaktózra oszlik, majd ezeket a monoszacharidokat felszívja.

A laktátot vékonybélben lévő enterociták termelik. A laktáz enterociták általi termelése két fő okból csökkenthető:

  1. az intakt enterociták termelésének csökkenése a genetikai hibák vagy az enzimrendszerek fiziológiai éretlensége miatt az élet első évében - elsődleges LN;
  2. a gyulladásos vagy egyéb (ételallergia, tumorok) folyamat során keletkező enterocyták okozta károsodás csökkenése - másodlagos LN.

Az LN formák részletesebb leírását az 1. táblázatban adjuk meg.

MS genotípusok az MCM6-gén C-és C-22018T-polimorfizmusai a laktóz asszimilálódásához vezetnek.

A CT genotípus hordozói polymorphism-13910T> C gén MCM6 (heterozigóták) hajlamosak a másodlagos LN kifejlődésére.

A heterozigóta CT polimorfizmus -22018T> C gén MCM6 LN ritka.

Függetlenül attól, hogy az oka a laktáz-hiányban a bélben halmozódik a sok emésztetlen laktóz, ami a víz áramlását a bélrendszerben a ozmotikus mechanizmus (gyakran tevékenységeket tartalmazó mikroorganizmusok megemészteni a laktóz), azzal az eredménnyel, hogy kialakul a hasmenés, flatulencia, hányinger, hányás, hasi fájdalom. Az LN tünetei mindig összefüggenek a laktózt tartalmazó táplálékkal.

Az LN megnyilvánulása jelentősen csökkenti a felnőtt betegek életminőségét, és egy év alatt súlyos szorongást okoz a gyermekeknek, ami panaszkodik a gasztroenterológusok számára.

Mielőtt az orvos a recepción két feladat: az LN tényének megállapítása és az LN okának megállapítása. A laboratóriumi kutatások fő szerepe.

Az LN-ben szenvedő páciens programjában a szénhidrátok abszorpciójának megsértésének jelei mutathatók ki: a pH-érték kevesebb, mint 5,5, a keményítő és a rosttartalom növekedése.

Az LN tényének megállapításához a következő teszteket széles körben használják:

  • A szénhidrátok székletben történő meghatározása Benedict módszerével lehetővé teszi, hogy közvetetten megítélhessük a diszacharidázok elégtelenségének jelenlétét vagy a cukrok felszívódásának megsértését.

Benedict teszt alapján képes a redukáló cukrok (glükóz, galaktóz, laktóz, maltóz, fruktóz), hogy visszakapjuk Cu 2+ ionok Cu + (szacharóz nincs ilyen tulajdonság). Normális körülmények között a székletben lévő redukáló cukrok tartalma alacsony, növekedése a szénhidrátok emésztésének és / vagy felszívódásának megsértését jelzi. A Benedict módszere alkalmas az LN szűrésére, valamint a diéták kiválasztásának helyességére.

  • A D-xilóz szívóvizsgálata a D-xilóz koncentrációjának meghatározása vizeletben és szérumban 20 g D-xilóz bevétele után. A D-xilóz vizelettel való felszabadulása 5 g-nál kevesebb 5 órán keresztül, vagy a vérben való koncentrációjának csökkenése 90 perc alatt kevesebb, mint 2 mmol / l. miután megkapta a szénhidrátok felszívódásának megsértését.
  • A légzési tesztet indirekt módszerként alkalmazzák az LN diagnosztizálására. A vizsgálat lényege, hogy 50 g (más források szerint 0,5-1 g / kg, legfeljebb 12-25 g) laktóz bevétele után a kilélegzett levegő hidrogén koncentrációját (például a Lactofan H2 hidrogén-analizátort) mérni kell. A nem emészthető laktózban az LN-t a vastagbél anaerob flórája használja hidrogénkibocsátással. Ha a hidrogén koncentráció meghaladja a 20 ppm-et (0,002%), akkor a vizsgálatot pozitívnak tekintjük. A laktóz légzőkészülék hamis pozitív eredményeinek gyakorisága eléri a 20% -ot.
  • A glikémiás profil betöltés után a laktózt korábban alkalmazott indirekt módszer diagnosztizálására LN, bár az eredmények nem mindig lehet egyértelműen értelmezni, mert a függőség mértéke a szénhidrátok felszívódását gyomor kiürülésének és az inzulin. A vizsgálati beteg a koplalás laktóz oldatot dózisban 2 g / kg (de nem több, mint 50 g) 400 ml vízben, majd miután a 20 és 40 perccel a beadás után meghatározzuk a glükóz koncentrációját a plazmában.

    Ha a laktóz bevétele után a glükózkoncentráció kevesebb, mint 1,1 mmol / l-rel emelkedik a kiindulási értékhez képest, akkor laktázhiányra lehet számítani.

  • Az előző rakodási vizsgálat egy specifikusabb változata az alapja, hogy 50 g laktózt 400 ml vízben szed, és 40 perc galaktózt követően a vizeletben meghatározza.
  • A műszeres vizsgálati módszer - az enterociták kefe határának enzimek (diszacharidázok, köztük laktázok) aktivitásának meghatározása - az arany standard a diszacharidáz elégtelenség diagnosztizálására. A vizsgálat anyagaként a vékonybél nyálkahártya vagy az endoszkópiával kapott öblök biopsziait használják. A módszer lehetővé teszi a hibás enzim pontos azonosítását és a hiányosság mértékének feltárását. Ez a módszer lehetővé teszi az elsődleges és a másodlagos LN - másodlagos LN differenciálódását is, a gyulladás jelei a biopsziás mintákban találhatók.
  • A laktáz hiányosságának megállapítása után meg kell határozni annak előfordulásának okait. Annak ellenére, hogy az elsődleges veleszületett DL ritka, a világ népességének legfeljebb 10% -a, a PCR-berendezésekkel felszerelt modern laboratóriumokban a legegyszerűbb diagnosztizálni.

    A előfordulása elsődleges veleszületett LN (alaktazii csecsemők) és egy primer veleszületett IL késői (felnőtt) magában foglalja a genetikailag meghatározott megsértése laktáz szintézist. A ártalmatlanítása laktóz aktivitásától függ a laktáz enzim vagy β-D-galaktozidgidrolazy, amelynek szintézisét kódolja egyetlen gén, amely lokalizált a 2. kromoszómán. Az elsődleges LP-t egy autoszomális recesszív mechanizmus örököli.

    Most bebizonyosodott, hogy a laktáz gén fontos szabályozó eleme az MCM6 gén régiója (6-os minichromosome fenntartó komplex komplex), és a -13910 T> C és a polimorfizmusok kapcsolata. 22018 T> C laktázhiányt okoz.

    Mindkét allél CC homozigóta nem képesek laktózt asszimilálni, a TT homozigótái könnyen felszívják a laktózt, és jól tolerálják a tejtermékeket; heterozigóta TC változatos laktáztevékenységgel rendelkeznek, gyakran másodlagos laktázhiányt okoznak.

    Genetikai vizsgálat - a -13910T> C és a -22018T> C-gén MCM6 vizsgálati polimorfizmusa - lehetővé teszi az elsődleges LN és a differenciáldiagnózis pontos diagnosztizálását másodlagos LN-vel.

    A tej iránti tolerancia a gén laktóz toleranciához való elterjedésével jelentkezett. Úgy vélik, hogy ez a gén Észak-Európában mintegy 5000 éves. BC. E., ahol még mindig a leggyakrabban fordul elő (a lakosság 95% -a laktóz tolerancia). A laktóz jó tolerálhatósága révén a gén hordozói előnyt jelentenek a túlélési küzdelemben és lehetővé tették a széles körű elterjedést.

    A laktáz genetikai hiányossága magas aránya a Észak-Amerika (indiánok), Afrika, Délkelet-Ázsia, Kína, ahol az enzimhiány gyakorisága elérte a 70-100% -ot. A laktáz hiánya ritka előfordulás Hollandia (1%), Svédország (2%), skandináv országok (legfeljebb 5%, míg Finnországban - 18%); Közép- és Dél-Európában az LN-ráta magasabb: Ausztria 15-20%, Németországban 15%, Franciaországban az északi régiók 17% -a, délen 65% -a; Olaszországban mintegy 50% az északi és déli, 19% -ig a középső régiókban. Az Orosz Föderáció területén élő orosz népességben a különböző források szerint a laktáz-hiány gyakorisága 16-18%.

    Az idősebb korcsoportokban az LN előfordulási gyakorisága magasabb, mint a fiatalabb korcsoportokban.

    A felnőtt típusú LN a szoptatás után következik be. Általában a laktáz aktivitás csökkenése 3-5 év alatt alakul ki, és végül sokféle korosztályban alakul ki, 5-6 évig a japánoktól 20-21 évig a finnek számára.

    Csak miután megszűnik a genetikai mechanizmusát LN orvos kell kezdeni a diagnózis a másodlagos LN - azonosítása fertőző bélgyulladás, autoimmun bélrendszeri bántalmak és daganatok (limfóma a vékonybél). Egyébként nem szabad megfeledkeznünk arról, hogy a másodlagos LN gyakran az allergiás allergiás gyulladás (allergia) hátterében fejti ki az összes élelmiszerterméket (és nem csak a tejtermékeket).

    Az LN okozta pontos diagnózis nagyon fontos a kezelés szempontjából.

    A beteg kezelésén alapuló primer LN-ben a laktóz mennyisége csökken a táplálék teljes kivételével. Ezzel párhuzamosan a bél diszbiózisának kijavítására és más tüneti kezelésre irányuló terápiát hajtanak végre.

    A másodlagos LN-ben a fő figyelmet kell fordítani az alapbetegség kezelésére, és a táplálékban a laktóz mennyiségének csökkenése ideiglenes intézkedés, amelyet a vékonybél nyálkahártyájának helyreállítása előtt hajtanak végre.

    A kezelés hatékonyságának fő kritériumai LN:

    • Klinikai tünetek: a széklet normalizálása, a felszívódás és a hasi fájdalom csökkenése és eltűnése.
    • Gyermekek: életkor-megfelelő súlygyarapodás, normális fizikai és motorfejlesztési mutatók.
    • A szénhidrát kiválasztásának csökkentése és normalizálása (laktóz) ürülékkel - Benedict tesztjének normalizálása

    forrás: A "DNS-diagnosztika laboratóriumának" közleménye, N4 (13), 2011

    Gene MSM6. A C (-13910) T genetikai marker (a LAC-gén szabályozó régiója)

    A marker a laktáz enzim aktivitásának változásával társul.

    Vizsgálják a laktóz-tolerancia (laktáz hiány) genetikai hajlamát.

    A gén neve -MCM6

    A gén lokalizálása a kromoszómán - 2q21.3

    A gén funkciója

    gén MSM6 közel van a génhez LCT és szabályozza az arckifejezését, mint egy erősítőt. gén LCT egy laktáz-enzim fehérjét kódol, amelynek laktáz és florizin hidroláz aktivitása van.

    Genetikai marker C (-13910) T

    A DNS-fragmens a gén intron 13-ban MCM6, a gén mellett helyezkedik el LCT, ahol a citozint (C) timinnal (T) helyettesítettük a -13910. pozícióban, a C (-13910) T genetikai markert jelöltük. Ennek a helyettesítésnek a következtében megváltozott a gén transzkripciós aktivitása LCT.

    Lehetséges genotípusok

    A populáció előfordulásának gyakorisága

    A T allél előfordulási gyakorisága az európaiak körében 52%.

    A betegséghez kötődő marker társulása

    leírás

    Laktáz hiány vagy a laktáz-hiányban, - sérti hasítását laktózt glükózra és galaktóz miatt laktáz enzim hiány kíséri emésztési zavarokat. A laktóz (tejcukor) csak az emlősök és az emberek tejében található. Elősegíti a kalcium és más ásványi anyagok bélrendszerének felszívódását, valamint a test savanyú baktériumok számára kedvező reprodukciót.

    A vékonybélben előállított laktáz aktivitása a méhen belüli fejlődés 12-14. Hetében nyilvánul meg, és a születéskor a maximális értéket elérte (39-40 hét alatt). A születés után a normál genotípusú gyermek 6-11 hónap alatt és a jövőben 2-5 évig csökkenti az enzimaktivitást - ez az elsődleges vagy életkor, laktáz hiány. Ennek oka az örökletes hiány a laktáz enzim, és örökölhető egy autoszomális recesszív típusú. Ebben az esetben a teljes tej és egyéb laktózt tartalmazó termékek emésztési zavarokhoz vezetnek: puffadás, fájdalom, flatulencia, hasmenés. A laktáz-hiány egyes tünetei különböznek, és expressziójuk mértéke függ a bél mikroflórától, táplálkozási jellemzőitől, pszichológiai tényezőitől. A tejből és tejtermékekből származó, a kalcium fontos forrása miatt bekövetkező intoleranciahiány a hiányossághoz vezethet, ami növeli az oszteoporózis kockázatát (különösen a posztmenopauzás nőknél).

    A laktázhiányt a gén transzkripciójának csökkenése okozza LCT, amely az enzimet kódolja.

    Közelében a gén LCT a gén található MSM6, befolyásolja a laktáz gén expressziójának jellegét. Bebizonyosodott, hogy a citozin (C) és a timin (T) helyettesítése a gén 13. intronjában MSM6 növeli a laktáz gén expresszióját. A C fő allél hordozóit a felnőttkori laktáz szintjének csökkenése jellemzi, vagyis a laktázhiányt. A kisméretű allél T hordozói ezzel szemben laktózt képesek metabolizálni, és ez a képesség nem veszít el időben.

    A laktóz intolerancia a leggyakoribb Észak-Amerikában, Afrikában, Délkelet-Ázsiában (az allél C előfordulási gyakorisága eléri a 100% -ot, összehasonlítva Európában - körülbelül 48% -kal).

    Genotípus információ a C markert (-13910) T génen MSM6 segítsen az orvosnak kiválasztani a megfelelő étrendet alacsony laktóz vagy annak hiánya a felnőtt betegek számára, megakadályozza az emésztőszervi megbetegedéseket a gyermekeknél, és értékelni tudja a csontritkulás kockázatát egy nőnél a menopauza idején.

    Az eredmények értelmezése

    • A C / C a felnőttek laktóz intoleranciájához kapcsolódó genotípus.
    • A C / T a laktáz aktivitás változó szintjéhez társított genotípus. A másodlagos laktáz elégtelenség kockázata.
    • A T / T genotípus a jó laktóz toleranciával társul felnőtteknél.

    A vizsgálat eredményeit az orvosnak más genetikai, anamnesztikus, klinikai és laboratóriumi adatokkal együtt kell értelmeznie.

    A tanulmányt egy komplexben kell elvégezni:

    Fontos megjegyzések

    Ennek a markernek a "norma" és a "patológia" fogalma nincs, mivel a gén polimorfizmusát vizsgálják.

    irodalom

    • Olds, L. C., Sibley, E.Lactase perzisztencia DNS-variáns elősegíti a laktáz promoter aktivitását in vitro: a funkcionális szerepet cisz szabályozó elemként. Hum. Mol. Genet. 12: 2333-2340, 2003. [PMID: 12915462]

    A cc genotípusa az, hogy ez

    AO RUBANENKO, Yu.V. Schukin

    Samara Állami Orvostudományi Egyetem, 443099, Samara, ul. Chapaevskaya, 89

    Rubanenko Anatoliy Olegovich - Orvostudomány kandidátusa, propaedeutikus terápia asszisztense, tel. + 7-927-201-09-44, e-mail: [email védett]

    Shchukin Yuri Vladimirovich - Orvostudományi Doktori Iskola, a Propaedeutikus Terápia Tanszékének vezetője, tel. + 7-927-262-09-03, e-mail: [email védett]

    A cikk azt vizsgálja, a szövetség között a genetikai polimorfizmus a VKORC1 gén S1173T és vérzéscsillapítás betegeknél permanens pitvarfibrilláció. A vizsgálatban 182 beteg szívkoszorúér-betegség és a tartós pitvarfibrilláció, átlagéletkor 64 ± 9,8 év. A tanulmány azt mutatja, hogy a betegek a permanens pitvarfibrilláció jelenlétében CC genotípusú VKORC1 gén társul megnövekedett trombin-aktiválható fibrinolízis inhibitor nagyobb, mint 205%, és az oldható fibrinmonomer-komplexek több mint 10 mg%.

    Kulcsszavak: genetikai polimorfizmusok, 1. alegység K-vitamin epoxid reduktáz, hemostasis, trombin aktivált fibrinolízis inhibitor, pitvarfibrilláció.

    A.O. RUBANENKO, YU.V. Schukin

    Samara Állami Orvostudományi Egyetem, 89 Chapaevskaya St., Samara, Orosz Föderáció, 443099

    VKORC1 CC genotípus a koagulációs kaszkád aktiválásával és a fibrinolitikus aktivitás csökkentésével kapcsolatos pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél

    Rubanenko A.O. - Cand. Med. Sc., A Propaedeutikus Terápia Tanszékének asszisztense, tel. + 7-927-201-09-44, e-mail: [email védett]

    Schukin Yu.V. - D. Med. Sc., A Propaedeutikus Terápia Tanszékének vezetője, tel. + 7-927-262-09-03, e-mail: [email védett]

    Ez a cikk a VKORC1 C1173T génpolimorfizmus és haemostatikus indikátorok állandó pitvari fibrillációban szenvedő betegeknél. 182 koronária-szívbetegségben és állandó pitvari fibrillációban szenvedő beteget vizsgálták; átlagéletkor 64 ± 9,8 év volt. A vizsgálat azt mutatta, hogy állandó pitvari fibrillációban szenvedő betegeknél a VKORC1 CC genotípus növekedést mutatott trombin-aktiválható fibrinolízis inhibitor több mint 205% -kal oldható fibrin monomer komplexek több mint 10 mg%.

    Kulcsszavak: genetikai polimorfizmusok, vitamin Az epoxid reduktáz komplexhez, alegységhez 1 (VKORC1), vérzéscsillapítás trombin-aktiválható fibrinolízis inhibitor (TAFI), pitvarfibrilláció.

    A pitvari fibrilláció a klinikai gyakorlat egyik leggyakoribb aritmiája, az iszkémiás stroke kialakulásának kockázata ötszörösére nő [1]. A legtöbb esetben a szövődmény kialakulása a trombózis kialakulásához kapcsolódik a bal pitvari függelékben (LSM), majd tromboemboliával az agyi artériákban. Az SFM-ben kialakuló trombus kialakulásában a vérstasis és az endothel diszfunkció mellett fontos a koagulációs kaszkád aktiválása és a vér fibrinolitikus rendszerének aktivitásának csökkenése [2-4]. Jelenleg sok figyelmet fordítanak számos genetikai polimorfizmus szerepére a trombózis és a thromboembolia kialakulásában. Jelenleg bizonyítottnak bizonyult a gén különböző polimorfizmusainak szerepe a K-vitamin epoxidáz reduktáz (VKORC1) 1 alegysége számára a warfarin dózisának kiválasztásában [1, 5, 6]. A tanulmány célja - értékelni kell a VKORC1 C1173T genetikai polimorfizmusok és a hemostasis paramétereit a permanens pitvarfibrillációban szenvedő betegek körében.

    A kutatás módszerei

    A vizsgálatban 182 beteg szívkoszorúér-betegség és a tartós pitvarfibrilláció, aki aláírta a beleegyező nyilatkozatot protokoll részvétel a tanulmány, az átlagéletkor 64 ± 9,8 év. Minden beteget három csoportba osztottuk: 1. csoport állt 50 beteg CC genotípusú génnel VKORC1 C1173T, 2. - 102-es genotípussal CT génnel VKORC1 C1173T, 3. - 30 beteg TT genotípusú S1173T VKORC1 gén. A betegek az összes csoportot egyező nem, életkor, gyakorisága kapcsolatos betegségek, mint például a miokardiális infarktus és a stroke, diabetes mellitus, magas vérnyomás, és az átlagos pontszám a skálán CHA2DS2VASC. A tanulmányunkban kapott VKORC1 C1173T gén genotípusainak gyakorisági eloszlása ​​nem különbözött szignifikánsan a Hardy-Weinberg-törvény szerinti elméleti eloszlástól (1. táblázat).

    1. táblázat.

    A feltárt genotípusok gyakorisági eloszlásának megfeleltetése pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, a Hardy-Weinberg-törvény alapján számítva

    Minden beteget vizsgáltunk hemosztatikus paraméterekre - trombin által aktiválható fibrinolízis inhibitor (Atif), fibrinogén, antitrombin, oldható fibrinmonomer-komplex (SfmC).

    Az eredmények statisztikai feldolgozását a Statica 6.1 szoftvercsomag (StatSoft inc) segítségével végeztük. A mennyiségi mutatókat átlagértékek (M) és standard szórás (δ) formájában adtuk meg. A független csoportok közötti különbségek megbízhatóságának vizsgálata a Mann-Whitney U kritérium szerint történt. A vizsgálatba bevont mutatók esélyhányadosának kiszámításánál logisztikai regressziós elemzést alkalmaztunk.

    találatok

    Az 1. csoportba tartozó betegeknél az ATIF szint meghaladta a normál értéket, és 53 és 51% volt magasabb, mint a 2. és 3. csoportban (p, **

    A jövőben a 2. és 3. csoport betegeit kombinálták, hogy dichotómus függő változót kapjanak a fenti mutatók esélyhányadosának meghatározásához. Így során egyváltozós regressziós analízis kimutatta, hogy a betegek SS jelenlétében VKORC1 genotípus esélyhányados Atif szinten nagyobb, mint 205% volt, 1,3 (95% CI 1,1-1,7; p = 0,03), és az RFMK szintje több mint 10 mg% - 1,2 (95% CI 1,02-1,5, p = 0,02) (1. ábra).

    1. ábra: Az ATIP és az RFMC szintjének növelése esélyei a CC gén genotípusában VKORC1

    Az eredmények megvitatása

    A tanulmány szignifikáns összefüggést a jelenléte a genotípus CC VKORC1 C1173T gént és növeli Atif szinten nagyobb, mint 205%, és a szintje több, mint 10 mg SfmC%. Így azon betegeknek, CC genotípusú VKORC1 gén várhatóan növeli Atif szinten nagyobb, mint 205% legyen 1,3-szor nagyobb, és több SfmC szint 10 mg% - 1,2-szer több, mint a betegek más genotípusok a gén.

    A jelenléte CC genotípus gén VKORC1 S1173T okoz nagyobb koncentrációban az enzim a sejten belül, és növeli a hemosztatikus aktivitását a rendszer miatt a gyorsabb termelési aktív K-vitamin-függő koagulációs faktorok, összehasonlítva a genotípusok CT és TT, ami valószínűleg hozzájárul a kifejezettebb aktivációs kaszkád véralvadási és fibrinolitikus rendszerek csökkentik az aktivitás ezekben a betegekben. Ugyanakkor, irodalmi információkat a lehetséges mechanizmusok hatásának VKORC1 gén rendszeréről szóló vérzéscsillapítás pitvarfibrilláló betegek gyakorlatilag hiányzik.

    megállapítások

    Azoknál a betegeknél, perzisztáló pitvarfibrilláció jelenlétében CC genotípusú VKORC1 gén társul megnövekedett trombin-aktiválható fibrinolízis inhibitor nagyobb, mint 205%, és az oldható fibrinmonomer-komplexek több mint 10 mg%.

    Az IL-28B gén genetikai polimorfizmusa, mint a PVT sikerének előrejelzője. :: A PFUR belső orvosi klinikája

    Simankova TV, Garmash IV, Arisheva OS, Manukhina NV

    Department of Faculty Therapy PFUR, Moszkva

    A vírusos hepatitis C (HCV) egy társadalmi szempontból jelentős fertőző betegség, amely a krónikus májbetegség egyik fő oka. A WHO becslése szerint 170 millió ember, vagyis a világ lakosságának 3 százaléka fertőzött hepatitis C-vel. 3-4 millió új fertőzést regisztrálnak évente. Jelenleg a krónikus hepatitis C olyan betegség, amely alkalmas a terápiára. De ennek ellenére a WHO felhívja fertőzés „vírus időzített bomba” miatt a magas előfordulási súlyos és néha életveszélyes szövődmények. A krónikus hepatitis C minősülnek kialakulásának kockázata a májzsugorodás (beleértve cirrhosis, amely előírja, transzplantáció), és hepatocelluláris karcinóma, azzal jellemezve, hogy az alacsony (kevesebb, mint 5%) 5 éves túlélési arány. A hepatitis C komplikációi (májsejtes karcinóma, májelégtelenség) évente több mint 365 000 ember hal meg [1,4].

    Krónikus HCV-fertőzés csökkenti a termelékenységet, növeli a súlyos depresszió növeli az egészség felhasználását egészségügyi források, növeli a százalékos mortalitás. Elemzés 17000 biztosítási esetek azt mutatják, hogy a betegek hepatitis C fertőzött képest kialakulásának kockázata a depresszió felett 2-szer, hepatocelluláris karcinóma - 25-szer, hogy szükség van a máj transzplantáció - 60-szor, cirrhosis - 80-szor [5].

    Annak ellenére, hogy szükség van a kezelés a hepatitis C vírus a az esetek túlnyomó többségében, a kezeléshez való hozzáférés jelenleg csak a számos tényező: a szigorú kiválasztási miatt a terápia számos ellenjavallata a pegilált interferon és ribavirin fennállását a súlyos mellékhatások és ami a legfontosabb - a kezelés költségeit. A Pegintron szabadalmi oltalom az Egyesült Államokban 2016-ig, a "Pegasisa" -ig terjed - 2017-ig, ami magas költséggel jár. 48 hetes kúra pegilált interferon és ribavirin az Egyesült Államokban többe kerül, mint $ 30 ezer dollárt, ide nem értve a laboratóriumi vizsgálatok költségei, valamint kiegészítő kezelésként nemkívánatos események miatt. Európában elején 2005-ben Franciaországban, Svédországban, Németországban, Hollandiában, a Cseh Köztársaság, a százalékos fedett terápia elérte a 10% -a az összes fertőzött emberek; Törökország, Románia, Lengyelország, Oroszország Görögország és kevesebb, mint 2% -ánál a hepatitis C kapott antivirális terápia [6]. És ha Európában a kezelt betegek száma évente növekszik, Oroszországban ezek a mutatók depressziósak.

    Abban a pillanatban, úgy vélik, a „arany standard” terápia pegilált alfa-interferont és ribavirin kombinációs biztosít virológiái válasz (SVR) átlagosan 50-60% -a szenved krónikus hepatitis C (40-50% -ában 1-es genotípusú fertőzés, 70 -80% - 2, 3 genotípusú HCV-vel fertőzve) [2] 1. ábra.

    Ábra. 1 A krónikus hepatitisz C és a pegilált interferon és a ribavirin kombinációs terápiája incidenciája a HCV genotípustól függően

    Egyéni kezelési megközelítést (kiválasztása optimális dózisú gyógyszerekkel és a kezelés időtartamával függően prognosztikai faktorok), megnövekedett tapadása betegeknek a kezelésre, időben történő megelőzésére és korrekciója nemkívánatos események a hatékonyabb kezelést, de általában, közel 40% -a az antivirális terápia hatástalan [2].

    Ezért szükség van a vírusellenes terápia hatékonyságának, biztonságosságának, tolerálhatóságának és elérhetőségének növelésére, elsősorban a következő kategóriákban lévő betegek esetében:

    - az interferon-alfa és / vagy ribavirin alkalmazása ellenjavallt

    - rossz interferon alfa tolerancia,

    - az 1. genotípussal és a magas vírusterheléssel,

    - a dekompenzált májzsugorodással,

    - a májtranszplantáció után ismétlődő fertőzéssel,

    - a HIV és a HBV együttes fertőzésével,

    - genetikai polimorfizmus TT / TC IL-28B gén (a PNP rs12979860) és a TG / GG (a PNP rs8099917) [2].

    A vírusos hepatitis C terápiájának modern megközelítései

    Eddig a krónikus hepatitisz C fő terápiája pegilált interferon és ribavirin készítmények kombinációja. Azonban az interferon terápia sok beteg számára hatástalan, vagy számos súlyos mellékhatással jár. A legújabb tudományos előrelépések kifejlesztéséhez vezetett több tucat új gyógyszerek kezelésére hepatitis C Jelentős számú új vegyületek egy eltérő hatásmechanizmusú (immunmodulátorok, terápiás vakcinák, új interferon-molekula, a virális replikáció inhibitorok, blokkolók vírus behatolását a sejtbe), vagy fejlesztés alatt álló vagy kiterjedt klinikai vizsgálatokon mennek keresztül [7,8].

    Különös érdeklődésre tartanak számot az úgynevezett közvetlen hatású vírusellenes szerek, amelyek elnyomják vagy blokkolják a vírus replikáció kulcsfontosságú intracelluláris szakaszait, elsősorban a vírus proteáz inhibitorai és polimerázai. Az NS3 / 4a proteázinhibitorok feltételezik, hogy blokkolják a vírusos poliprotein különböző szerkezeti komponensekre való felosztását, és az NS5B polimeráz inhibitorok megzavarják a vírus RNS szintézisét [2].

    Tárgyalja két stratégia korszerűsítésére alapvető krónikus hepatitis C: hozzáadásával egy vagy két gyógyszer közvetlen vírusellenes hatás, hogy a standard eddigi terápiás pegilált interferon és ribavirin, vagy a kombináció orális gyógyszerek csak a közvetlen fellépés, hogy elnyomja a hepatitis C-vírus különböző szakaszaiban életciklusa. Ez utóbbi megközelítést sikeresen alkalmazták a HIV-fertőzés kontrollálására (de nem kezelésére). A hármas terápia (közvetlen hatású gyógyszer és a standard terápia) hatásosabbnak tűnik, mint egy közvetlenül ható hatóanyag felvétele nélkül, és lehetővé teheti a kezelés időtartamának lerövidítését. A hármas terápiának azonban számos hátránya van, például a mellékhatások számának növekedése és a kezelés költségeinek növekedése. Ismeretes, hogy a standard terápia, beleértve a pegilált interferon és ribavirin, van együtt vírusellenes immunológiai hatást immunválasz modulálására, a test és elpusztítják a vírussal fertőzött sejteket. közvetlenül ható szerek elnyomják a replikáció a vírus, de senki sem abban a pillanatban nem tudja, hogy a kombináció a közvetlen hatása a gyógyszeres kezelés lehet immunológiai hatása hasonló peginterferon. A tanulmány eredményei, amelyekben értékeltük a hatása a különböző kezelések a krónikus hepatitis C, beleértve rendszerek bevonása nélkül a pegilált interferon, várhatóan 2012-ben [9,10,11].

    A közvetlen hatóanyag hatásossága a gyógyszerrezisztencia miatt jelentősen korlátozható. Ennek oka a mutációk megjelenése a vírus replikációjának folyamatában. Az ellenállás egy vagy több közvetlen hatású gyógyszercsoportra figyelhető meg, még azokban az egyénekben is, akik még soha nem részesültek. Számos esetben a gyógyszeres rezisztenciahoz vezető genetikai mutációk közvetlenül a klinikai vizsgálatok során jelentkeztek, még akkor is, ha a közvetlen hatóanyagot a peginterferonnal és a ribavirinnel együtt alkalmazták. Például az A156 vagy R155 pozícióban lévő mutációk rezisztenciát mutatnak majdnem valamennyi proteázinhibitorral szemben [9,10,11].

    A vírusos hepatitis C kezelésének eredményei előrejelzése

    A vírus genotípusával együtt számos, a vírusellenes terápia hatékonyságát befolyásoló tényezőt különböztetünk meg. Ez a host faktorok (életkor, faj, testsúly, súlyossága májfibrózis, jelenlétében kísérő betegségek, főként a diabétesz vagy inzulinrezisztencia, a genetikai polimorfizmus az IL-28B, beteg a kezelés) és a vírusos tényezők (alapvonal virémia és dinamikája során kezelés, hepatitis C vírus genotípusai) [7,10] Táblázat. 1.

    Táblázat. 1. A standard választ (Peginterferon és Ribavirin kombinációval) előrejelzői krónikus vírusos hepatitis C vírusellenes terápiájára.

    Prediktív tényező

    Kedvező érték

    Kedvezőtlen érték

    A hepatitis C vírus genotípusa

    (különösen diabetes mellitus, inzulinrezisztencia)

    RNS HCV> 400 000 NE / ml

    Korai virológiai válasz (RVO), tartós virológiai válasz (SVR)

    A PVT megfelelő időtartama

    A HTV-vel kapcsolatos nemkívánatos jelenségek korrekciója

    A betegeknek a kezeléshez való ragaszkodása

    -polinukleotidszekvencia rs12979860

    - az rs8099917 polinukleotidszekvencia;

    Részletesebben meg kell vizsgálni egy ilyen prediktor faktor szerepét, mint az IL-28B genetikai polimorfizmusát, amely jelenleg a célzott vizsgálat tárgya. Valószínűleg a közeljövőben az IL-28B polimorfizmusára vonatkozó adatok felhasználása nagy jelentőséggel bír a HCV-kezelés stratégiájának megválasztásában, különösen a közvetlen antivirális gyógyszerek alkalmazásával kapcsolatos új terápiákkal összefüggésben.

    Az IL-28B gén polimorfizmusának felfedezése

    Köztudott, hogy a génstruktúrákban mutatkozó különböző genetikai változatok befolyásolják egy adott betegség terápiáján jelentkező megnyilvánulást, tünetet és érzékenységet. Ahhoz, hogy megtalálja az egyszerű nukleotid polimorfizmusok (PPP) fejlesztéséhez kapcsolódó egyes betegségek, illetve a különbségek klinikai megnyilvánulásai végzett genomra kiterjedő tanulmány kapcsolatok (genom-wideassociationstudies - GWAS). Az eredmények szerint az ilyen vizsgálatok egy adatbázist a leggyakoribb haplotípus (PUP előforduló több mint 5% -a él), akik felelősek a betegség és annak megnyilvánulása (fenotípus). Több mint 10 éve végzett a keresést genetikai tényezők, amelyek meghatározzák a kezelés spontán vagy indukált clearance HCV-fertőzés krónikus hepatitis C [3, 13,14].

    2009-ben g. D. Ge és munkatársai azonosították a 19 kromoszómán egyetlen nukleotid szekvenciát a 3 kilobázis a gén IL-28B, amely, mivel a lokalizációs jelölték rs12979860. Attól függően, hogy a nukleotid található, egy adott lókusz, allél azonosított 2: rs12979860 C (citozin) és rs12979860 T (timin). Az allélok kombinációján alapulva az IL-28B genotípus 3 lehetséges változata létezik: CC, CT és TT. Az allele rs12979860 előfordulásának gyakoriságától függően az allélek a többé-kevésbé, gyakoribbak, és az rs12979860 allélok T-minor [3, 16].

    Az IL-28B polimorfizmus tanulmányozásának első munkáját, melynek eredményeit a genom kutatói egyesülete publikálta, kizárólag 1 HCV genotípusú betegcsoportban végezték. A jövőben a legtöbb ilyen beteg közül, akiknek egynegyede afroamerikai vagy spanyol volt, az IDEAL vizsgálatban szerepelt. Általában CC genotípusú betegekben az SVR sebessége kétszerese volt a TT genotípusú betegekhez képest. Ezt a függést a különböző etnikai csoportok között figyelték meg, függetlenül attól, hogy betartják-e a kezelést (2. ábra). A HS genotípus az SVR erős prediktora volt, függetlenül a vírusterheléstől, a fibrózis stádiumától és az etnikumtól. A betegek európai és amerikai betegcsoportjaira vonatkozó további vizsgálatok megerősítették a korábbi megállapításokat. A T allél jelenléte prognosztikai tényező volt a kezelés meghiúsulása során [3, 17, 18, 19].

    Ezen túlmenően, 2009-ben, Y. Tanaka és munkatársai a tanulmány az ázsiai kohorsz az 1-es genotípussal HCV talált 19-es kromoszómán, közel a IL-28B-gén további polinukleotid-szekvencia rs8099917, között allélek, amelyek T allél élénk volt, és a G allél - kisebb. Ennek eredményeként a vizsgálatban azt találták, hogy a hatás a folyamatban lévő HTP magasabb volt genotípusú betegeknél TT, míg genotípusok GG és GT. A GT és a GG genotípusok esetében a betegek 82% -ánál és 100% -ánál nem volt válasz a HTV-re. Így a jelenléte az allél rs8099917 G volt kedvezőtlen tényező a krónikus hepatitis C, által okozott 1-es genotípus HCV [17, 18].

    Ábra. 2 Az SVR gyakorisága, az IL-28B gén polimorfizmusától függően különböző etnikai csoportokban [16, 19]

    2010-ben, S.Li és sooavtorami végzett meta-analízise 7 elvégzett vizsgálatok 2009-ben bevonásával 4791 krónikus hepatitis C A kapott adatok megerősítik a kapcsolatot SVR különböző gén polimorfizmus az IL-28B. A legjobb választ a végrehajtott összevetés genotípusú rs12979860 rs12979860 CT és TT (SVR a 32,0% és a 23 megfigyelt antiviráiis terápiával CC genotípusú rs12979860 (SVR 70,5%) és az rs8099917 TT (SVR át 73,0%), 3%) és a genotípusok rs8099917 GT és GG (SVR 35,8% és 32,5%, sorrendben) 3. ábra.

    A feltalálók azt találták, hogy a T tartó allél G allélja rs12979860, és rs8099917, a kockázati tényező a rossz kimenetellel HTP-nek nagyobb érték, mint a „védő” tulajdonság rs12979860 C allél és a T allél az rs8099917. Így meghatározása gén polimorfizmusa az IL-28B adás a valószínűségét elérésének egy SVR és érzékenysége 65%, specificitása 78% LDPE rs12979860, és az érzékenysége 57%, specificitása 63% LDPE esetében rs8099917 [16, 18, 21].

    Ábra. 3 Az SVR elérésének gyakorisága az IL-28B gén polimorfizmusától függ PNP rs12979860, rs8099917

    járványtan

    A különböző etnikai csoportok között az allélok eloszlása ​​különbözik. D.Thomas munkatársai (2009), amely egy nagy populáció-alapú vizsgálat során több mint 2000 beteget különböző részein a világ arra a következtetésre jutott, hogy a C allél magas frekvenciájú érzékel képviselői Kelet-Ázsiában, egy kicsit kevesebb - Európában, Közép- és Dél-Amerika, és legkevésbé Afrikában. Így a kedvező C allél előfordulási gyakoriságának különbsége az afrikai amerikaiak és az európai eredetű betegek közötti SVR gyakoriságának különbségével magyarázható [19, 20]. 4.

    Ábra. 4 Az IL-28B gén genetikai változatosságának előfordulása különböző etnikai csoportokban

    Az IL-28B gén polimorfizmusa és a vírusos hepatitis C genotípusa

    A genetikai variáció meghatározása a HCV 1. genotípusú betegek számára a legértékesebb, mivel a standard vírusellenes terápiára adott válasz alacsonyabb gyakorisággal rendelkezik. Ebből kiindulva az IL-28 B genetikai polimorfizmusának tanulmányozására szánt munkák nagy része a HCV 1. genotípusú betegeivel foglalkozik. Az IL-28V polimorfizmusnak az 1. genotípusú betegek antivirális terápiájának hatékonyságára gyakorolt ​​hatásával ellentétben az IL-28B prediktív szerepe a 2. vagy 3. genotípusú betegek esetében ellentmondásos. Az elvégzett vizsgálatokban nem volt egyértelmű összefüggés az IL-28B és SVR polimorfizmusai között a 2. és 3. genotípusú betegek között, ellentétben az 1. genotípusú betegekkel [21].

    Az IL-28B gén polimorfizmusa és a korai virológiai válasz (PBO)

    A vírusellenes terápia során a legfontosabb prognosztikai tényező a HCV RNS szint szérumszintjének változása. A korai virológiai válasz (RVO) jelenléte a HCV 1. genotípusú betegeinek 90% -ában jósolja az SVR kialakulását. Éppen ellenkezőleg, az RVO hiánya a VDU negatív prediktora az esetek csaknem 100% -ában. Számos mű is mutatja a polimorfizmus szerepét IL-28B a paraméterek előrejelzésében. A korai virális kinetikát értékelő vizsgálatok a terápia során kimutatták, hogy a CC-ben szenvedő betegeknél a vér HCV RNS-szintjének csökkenése sokkal gyorsabb. Emellett az RVO elérése szorosan kapcsolódik az IL-28B polimorfizmushoz, függetlenül a betegek etnikumától [19].

    Az IL-28B gén polimorfizmusa és spontán virológiai elimináció

    Megállapították, hogy a C allél jelenléte kevésbé gyakori az 1 HCV genotípusú betegekben. A kutatók azt sugallták, hogy a C allél jelenléte spontán gyógyulással társulhat. Ugyanezt a következtetést vonták le egy 1000-nél több embert érintő nagyszabású vizsgálat alapján, ahol a spontán gyógyulás gyakoribb volt a CC genotípusú betegeknél, mint a CT és TT genotípusú betegekben. Emellett a CC genotípus és a spontán clearance közötti szoros kapcsolat mind a fehér, mind a fekete versenyeken [22] jelen van.

    2010-ben D. Grebely és a szerzők az IL-28B genetikai polimorfizmusának szerepét értékelték spontán és HCV-indukálta clearance-ben. Összesen 163 krónikus hepatitis C-ben szenvedő beteg vett részt a vizsgálatban, közülük 132 beteg nem szedett PVT-t. Kezdetben megvizsgálták az IL-28B genotipizálás nélküli spontán clearance lehetőségét. Spontán eliminációt figyeltek meg az esetek 23% -ában (132 beteg közül 30-ban). Az rs8099917 genotipizálását követően a spontán clearance-et a GG, GT és TT genotípusok esetében 0%, 11% és 32% -ban detektáltuk. A kezelésben résztvevő betegek SVR-t értek el a TT genotípus (62%), a GG / GT genotípus (64%) tekintetében. Így a rs8099917 TT genotípus lett a spontán gyógyulás egyetlen prediktora. Fontos megjegyezni, hogy ebben a vizsgálatban az IL-28B polimorfizmus és spontán clearance közötti összefüggést találták, nem pedig az antivirális terápia által kiváltott helyreállítást. Az rs8099917 GG vagy az rs8099917 GT genotípusú betegek esetében, tekintettel a spontán clearance alacsony valószínűségére, elfogadható a vírusellenes terápia előírása a klinikai tünetek megjelenése előtt [26].

    Az IL-28B gén polimorfizmusa és a vírusos hepatitis C hármas terápiája

    Jelenleg végzett számos tanulmány, amelynek célja, hogy meghatározza a hatékonyságát hármas terápiát az egyik HCV proteáz inhibitorok (Boceprevir vagy telaprevir) összehasonlítva a standard kezeléssel pegilált interferon és ribavirin. Prognosztikai tényezőként az IL-28B genotípust a vizsgálatba bevont betegek egy részében határozzák meg.

    A tanulmány ADVANCE betegek HCV genotípus 1 állítjuk elő telaprevir pegilált interferon és ribavirin, 8 vagy 12 héten keresztül, majd kombinációs terápia pegilált interferon és ribavirin, 24 vagy 48 hétig. 90% -ánál a CC genotípusú részesülő hármas terápia ért el SVR, míg 78% -uk volt arra, hogy a kezelés időtartamának csökkentésére, hogy 24 hétig. Ezek az eredmények hasonlóak voltak a SVR 64% normál HTP pegilált interferon és ribavirin 48 héten [23].

    A REALIZE vizsgálat 3. fázisában a standard terápiát nem reagáló betegek és a HTV fertőzés utáni relapszusban szenvedő betegek szerepeltek. Ebben a betegcsoportban a CC genotípus szállítása 18% -ra csökkent, az ST genotípusának hordozója pedig 63% volt. A telaprevirral végzett hármas terápiát az ADVANCE vizsgálathoz hasonló módszerrel végeztük. A hármas terápiát kapó betegek csoportjában az SVR gyakorisága háromszor magasabb volt, mint a kontroll csoportban, beleértve a pegilált interferonnal és ribavirinnel kombinált terápiát [24].

    A hatékonyságát hármas terápia botseprivira betegekben virális hepatitis C-ben határoztuk meg vizsgálatokban SPRINT-2 (csoport korábban nem kezelt betegeknél), és reagál-2 (a betegcsoportban, amely nem reagál a korábban elvégzett terápia). Az összehasonlító csoportban mindkét vizsgálatban a standard PVT-t pegilezett interferonnal és ribavirinnel végeztük. A fő csoportokban 4 hét elteltével a bonzeprevir-t 24 (SPRINT-2), 32 vagy 44 hetes (RESPOND-2) standard terápiához adtuk. A HCV 24 héten át történő replikációjának hiányában a kezelést megszüntették. Az SS genotípusú betegek között a betegek 90% -a (SPRINT-2) és 80% (RESPOND-2) kapott egy 24 hetes PVT-t. Ezenkívül korábban nem kezelt, HS-genotípusú betegekben az SVR-értéket 78-82% -ban értük el a kezeléstől függetlenül. A korábban nem kezelt betegeknél jelenlétében a T allél, valamint nem reagáló betegek korábbi HTP, SVR a hármas terápia érhető el átlagosan 2-2,5-szer gyakrabban, mint a hagyományos kezelésben [25].

    Így érintő vizsgálatban telaprevir és Boceprevir részeként hármas terápia, genotípusa az IL-28B volt erős előrejelzője SVR betegek korábban nem kezelt antivirális terápia, és a betegek, a nem reagálók standard terápiára.

    Az Il-28B gén polimorfizmusa és a krónikus hepatitis C kezelésére vonatkozó stratégia

    Polimorfizmus Az Il-28B az antivirális terápia hatékonyságának előrejelzője, függetlenül más prognosztikai faktoroktól, beleértve az etnikumot, a fibrózis stádiumát, a nemet, a vírusterhelést. Az IL-28B genotípus meglehetősen érzékeny és specifikus az SVR esetében, amikor becslések szerint izolálódik. Az IL-28B genotípus azonosítása a klinikai prediktorokkal együtt jelentősen hozzájárulhat a páciens azon képességének értékeléséhez, hogy reagáljon az antivirális terápiára. Az IL-28B fontos szerepet játszhat azon személyek kiválasztásában is, akik rövidebb PVT-vel kezelhetők.

    A jelenleg rendelkezésre álló gyógyszerek direkt antivirális hatással a krónikus hepatitis C genotípus IL-28B játszhatnak fontos szerepet szükségességének meghatározása való felvétel antivirális terápiás rend készítmények közvetlen vírusellenes hatású-e, vagy hogy a szabványos rendszer. Általában az IL-28B-nek kell lennie egy olyan tényezőnek, amely meghatározza a HCV-kezelés egyéni megközelítését. A jelenlegi és a tervezett klinikai vizsgálatok további hatása a genetikai polimorfizmus az IL-28B a hatékonyságát OEM, amelyek jelentősen befolyásolják a stratégia a HCV kezelésére, különösen a bevezetésével összefüggésben a gyógyszerek közvetlen vírusellenes hatású.

    № 2447, Interleukin 28 béta-IL28B, genotipizálás

    1. A betegség kimenetelének előrejelzése és a kezelésre reagálva.
    2. A standard és a pegilezett interferon és a ribavirin kombinációja a krónikus hepatitis C kezelésére.
    3. Választható taktika „várja a rendelkezésre álló hármas terápiát, beleértve a HCV proteáz inhibitorok” standard terápiával vagy kezelésére kettős terápia interferon és ribavirin kombinációjával a betegek számára további tényezők c (kivéve a máj fibrózis), csökkenti annak valószínűségét, térhálósítók meglévő szabványos vírusellenes terápiát.

    A kutatás eredményeinek értelmezése a kezelőorvos számára információkat tartalmaz, és nem diagnózis. Az ebben a szakaszban található információk nem használhatók önellenőrzésre és öngyógyításra. Az orvos pontos diagnózist készít, mind a felmérés eredményeit, mind a más forrásokból származó szükséges információkat felhasználva: anamnézis, más felmérések eredményei stb.

    A hepatitis C kezelésének személyre szabott megközelítésének lehetőségei a kifejlesztett genetikai vizsgálatok alapján, amelyek meghatározzák az IL gén polimorfizmusának variánsait

    Az akut és krónikus hepatitis C patogenezisének nagyszerű eredményei ellenére számos megoldatlan kérdés merült fel a fertőző betegség diagnózisában, megelőzésében és kezelésében [1, 2].

    Annak ellenére, hogy a nagy előrelépés a tanulmány játszik az akut és krónikus hepatitis C, még mindig sok megoldatlan kérdés a diagnosztika területén, megelőzésére és kezelésére a fertőző betegségek [1, 2]. Eddig nem alakult megelőző vakcina terjedésének megelőzésére a hepatitis C vírus, nem egyértelmű lábadozás kritériumoknak, van egy probléma a kezelés sikertelenségének fő vírusellenes szerek - interferon és ribavirin és a betegek elérése nélkül virológiai válasz a kezelés alatt pegillirovannym interferon (Peg-IFN) és ribavirin kapott hármas terápiát hatást lehet elérni csak a 33% -ában [3]. Az utóbbi években egyre több figyelmet a klinikusok vonzza a lehetőségét személyre szabott betegségek kezelésére, alapuló genetikai jellemzőinek ember, és a kezelés a vírusos hepatitis C és B intenzíven tanulmányozták genetikailag meghatározott tényezők az emberi test hajlamot határoznak meg, hogy a kedvező vagy kedvezőtlen kimenetele az antivirális terápia (HTP). 2009-ben megjelent az első munka azt mutatja, hogy a kezében klinikusok, egy új, genetikailag meghatározott előrejelzője hatékonyságának HTP - változata egypontos nukleotid polimorfizmus a humán interferont kódoló génnel lambda (IFN-lambda), amely tartozik a család III típusú interferonok [4-6].

    Az egyes nukleotid polimorfizmusok meghatározzák az egyes gének közötti különbségeket. Vannak alléljei egy gén, és minden egyes személy genotípusa van kialakítva kombinációja allélek származó apa és az anya (mindegyik személy homozigóta vagy heterozigóta egy adott tulajdonság). A genomiális eltérések változásokat okozhat a gén expresszióját, feldolgozása géntermékek (proteinek) vagy sérülés a funkcionális fehérjék aktivitását. Hogy közös a genetikai tényezők, amelyek befolyásolják a betegség progressziója vagy a kábítószerek hatására végzett a tanulmány az egyes szervezetek alapján a teljes genom (genom-szintű asszociációs vizsgálat - GWAS) nagy populációkban (1500 vagy több). Egyértelmű, hogy a keresést az ilyen klinikailag szignifikáns eltérések össze lehet hasonlítani az utat a keresést egy tűt a szénakazalban [5, 7].

    2009-ben megjelent az első kiadvány (Ge D. et al., Nature) a fontosságát a polimorfizmus az IL-28 elérésében virológiái válasz (SVR) a kezelés Peg-IFN és ribavirin krónikus hepatitis C (CHC). A GWAS eredményei alapján 1600 betegen végezték el a genetikai egyesületek összehasonlító elemzését a SVR-érték elérésének gyakoriságával a vizsgálatban. Kimutatták, hogy az IL-28B gén rs12979860 polimorfizmusának jelentős hatása van az SVR gyakoriságára. Így a betegek kaukázusi - hordozók CC genotípusú (.. Azaz, homozigóta a C alléi) rögzített két-szeres különbség (95% CI 1,8-2,3) az aránya SVR képest natív CT és TT genotípusok az IL-28B gén polimorfizmusát rs12979860. Az SVR elérésének hasonló gyakorisága az adott emberi polimorfizmus genotípusának változatától függően mind afroamerikai, mind spanyol származású amerikaiakból származik. Megállapították, hogy a C allél szaporodásának gyakorisága kisebb, mint a HCV-ben, mint az azonos etnikumú kontroll csoportban (egészséges egyének). Ez azt sugallja, hogy a C allél nagyobb spontán HCV clearance-e [5].

    Rauch A. és mtsai. (2010) és Thomas D. L. és mtsai. (2009) értékelték a klinikai jelentősége a többi polimorfizmus variáns IL-28B - rs8099917, mint előrejelzője, mint a spontán elimináció HCV, valamint egy előrejelzője antivirális terápia PEG-IFN és ribavirin. A minor allél polimorfizmus rs8099917 g IL-28B társult gént az átmenet az akut hepatitis C. HCV és a hatékonyság HTP a 1-es genotípussal és a HCV-4 [4, 6].

    Tehát az IL-28B gén rs8099917 és rs12979860 polimorfizmusának változatai szignifikánsak a vírus spontán eliminációjának valószínűségét és a PVT hatását illetően.

    Az eredmények azt mutatják, hogy van összefüggés specifikus megvalósítási polimorfizmus az IL-28B és a virális kinetika közepette HTP: homozigóták allélek C polimorfizmus rs12979860 és fertőzött genotípusú 1. vagy 4. HCV észleltünk gyorsabb csökkenését HCV virémia szintje az első 24 órában az első injekció után az interferon által összehasonlítva a betegek - hordozók a CT és TT genotípusú polimorfizmus rs12979860. Ezen kívül, 1-es genotípussal HCV és homozigóta CC polimorfizmusa rs12979860 gén IL-28B szignifikánsan nagyobb valószínűséggel elérése gyors vírus válasz - BWO (38% vs. 12%) és az SVR (79% vs. 43%), mint a natív T allélje polimorfizmus. Meggyőző bizonyíték, hogy a megvalósítása a befolyása polimorfizmus az IL-28B SVR keresztül történik a legtöbb beteg egy korai virológiai válasz (EVR) kaptunk más kutatók [8, 9].

    Két egyéb fontos prognosztikai tényezők, mint például a forrás szintjén a HCV vírusterhelés és szakaszában a máj fibrózis a kezdődő HTP is fontos a fejlesztési SVR betegeknél az kedvező egy rs12979860 polimorfizmus az IL-28B-gént [8]. Ez arra utal, alacsony egyedi prediktív jelentőségét genetikai prediktor amennyiben önmagában használjuk a, mivel ez a tényező van módosítva egyéb jellemzői a beteg (májfibrózis, a kezdeti szintje virémia és mtsai.).

    Subanalysis Fázis III klinikai vizsgálatban a hatékonysága hármas terápiát beleértve a proteáz-inhibitorokat azt mutatták, hogy az IL-28B polimorfizmus megszűnik alapvető szerepet játszanak elérésében SVR a háttérben a hármas terápiát. Ugyanazokat az adatokat kaptuk számos klinikai vizsgálatban, új vírusellenes szerek bevételével [10, 11]. Azonban, mivel a magas költségek a hármas terápia krónikus hepatitis C, van egy széles körű további mellékhatásokat kezelés alatt Peg-IFN és ribavirin, és a proteáz inhibitorok, el kell ismerni, hogy a betegek jelentős hányadánál továbbra is kap egy kettős rendszert a terápia és variáns polimorfizmus az IL-28B lesz a legfontosabb tényező, amelyet figyelembe kell venni a páciens más alapvető jellemzőivel együtt, mint a terápia sikerének előrejelzője.

    Tekintettel a relevanciáját a tanulmány az genetikailag meghatározott emberi tényezők - elôrejelzôi válasz HCV betegek PVT, hogy a kohorsz HCV betegekben és egészséges donorokban Moszkva eloszlása ​​egyes variánsai a gén polimorfizmusa az IL-28B vizsgáltuk a lakosság és értékük a gyakorisága SVR a háttérben kombinálhatók interferon és gyártók ribavirin.

    Anyagok és módszerek. A vizsgálat 176, CHC-vel kezelt beteget (mindezt a PCR-vírus HCV RNS-vizsgálatát megelőzően a vérben) és 92 vérdonorral rendelkezett, akiknek nincs ellenanyaga a hepatitisz C vírusnak a vérben. A CHC-betegek átlagos életkora 39,08 ± 1,2 volt (19-74 év), köztük 97 férfi és 79 nő. Az anti-HCV hosszú távú kimutatása a vizsgálatba bevont betegek vérében a legtöbb (46%) esetben 1-5 év volt.

    Minden beteg vett részt a vizsgálatban, végeztek polimorfizmus meghatározásában rs12979860 (genotípus humán CC-CT vagy TT) és rs8099917 (genotípusok humán CT Tg vagy gg) az IL-28B-gén által genotipizáiási eljárás egy módosított eljárás „a szomszédos próbákkal” és Egyetlen nukleotid szubsztitúció azonosítása a génekben. beteg vérében keverékét használjuk genomiális DNS aláírása után beleegyező nyilatkozatot.

    A genomi DNS izolálását, a DNS hígítását és csomagolását Biomeck Workstaion 2000 (Beckman Coulter) robot multifunkcionális adagolóval végeztük. Az elkülönített genomi DNS-t 200 μl térfogatra kinyomjuk kis műanyag fiolákba, és 18-20 ° C-on tároljuk egy fagyasztóban. Az SVR jelenlétét vagy hiányát a HTV után CHC-ben szenvedő betegeken a HCV RNS kimutatására alapozták a vérben, a PCR módszerrel 50 IU / ml érzékenységgel.

    Ábra. 1. Az IL-28B gén C és T rs12979860 és T és g rs8099917 alléljainak kombinációja CHC-ben és egészséges donorokban

    Saját eredmények és vita. Ennek során a genetikai elemzés feltárta, hogy a mellékhatások összesített előfordulási gyakorisága genotípusok humán CT és TT polimorfizmusa rs12979860 és a Tg és a gg polimorfizmus rs8099917 gén IL-28B szignifikánsan magasabb volt azoknál a betegeknél, CHC, miközben a kedvező kiviteli alakok genotípusok CC polimorfizmusa rs12979860, és TT polimorfizmusa rs12979860 az egészséges donoroknál gyakrabban regisztrálják.

    Ezek az eredmények összhangban vannak Thomas DL [4], Tilmann HL [7], mivel ez bizonyítja, hogy a betegek CHC ritkán mutatható védő genotípusok CC (rs12979860) és egy TT (rs8099917) IL-28B-gén az egészséges donorokkal összehasonlítva látszólag miatt hogy a betegek jelenléte ezen genotípusok gyakran fordul elő spontán távolság a vírus, és csak ritkán fordul elő krónikus fertőzés.

    Közül HCV betegek bekerültek a vizsgálatba, 84 idején HTP genetikai analízis befejeződött Peg-IFN-t vagy IFN standardot (Cm-IFN) és ribavirin kombinációjával, amelyek időtartama határozza a HCV genotípus (24 vagy 48 hét). A HTP-t kapó betegek átlagos életkora 38,9 ± 1,4 (24-68 év), 51 férfi és 33 nő. A hatékonyság elemzés HTP nem tartalmazza betegek májfibrózis 3. lépésben a fenti, hogy megszüntesse a hatása ennek faktor a terápia hatékonyságát az elemzés során a genetikailag meghatározott prediktorait HTP. A 66,7% (n = 56), betegek CHC esetekben kapott HTP Peg-IFN és RBV (33 CHC genotípussal fertőzött betegek 1 HCV, és 23 beteg fertőzött 2. és 3. genotípusok HCV), beleértve a Az SVR 18 (54,5%), az első genotípust és 20 (87%) más HCV genotípusú betegeket ért el. A 33,3% (n = 28), betegek CHC esetekben kapott HTP Cm-IFN és ribavirin (13 CHC genotípussal fertőzött betegek 1 HCV, és 15 HCV fertőzött betegek más genotípusok HCV), érjük SVR 10 (76, 9%) a HCV első genotípusa és 11 (73,3%) más HCV genotípusú betegeknél.

    Az elemzés a frekvenciaérzékelés rs12979860 polimorfizmus variánsok az IL-28B-gén közötti HCV genotípussal fertőzött betegek 1 HCV, a SVR közepette HTP PEG-IFN és ribavirin 44,4% (8/18) diagnosztizált esetek kedvező genotípusú CC 38 9% (7/18) genotípus CT kedvezőtlen és 16,7% (3/18) káros TT genotípusú a polimorfizmus (ábra. 2). Közül HCV genotípussal fertőzött betegek 1 HCV, a SVR PVT Cm-IFN és RBV 80% (8/10) diagnosztizált esetek kedvező SS genotípus, és 20% (2/10) Genotípus CT káros rs12979860 polimorfizmus gén IL Ábra (2B. Ábra).

    Elemzésekor a frekvencia kimutatására gén polimorfizmusa rs8099917 IL-28B körében genotípussal fertőzött betegek 1 HCV, elérésével SVR közepette HTP Peg-IFN és ribavirin kedvező genotípusú TT találkoztak 61,1% (11/18) az esetek, 33, 3% (6/18) a betegek genotípus Tg 5,6% (1/18) genotípus gg ez a polimorfizmus. Között a genotípussal fertőzött betegek 1 HCV, elérésével SVR PVT Cm-IF és ribavirin kedvező polimorfizmus rs8099917 TT genotípusú IL-28B találkoztak esetek 100% -ában.

    Összehasonlító elemzés nem mutatott szignifikáns különbséget a genotípusok eloszlását az SNP-k rs12979860 és rs8099917 gént az IL-28B a CHC kezelt betegeknél Peg-IFN és RBV elérésével SVR, azonban a betegeknél, akik visszanyert kapott HTP Cm-IF és ribavirin ilyen nyert különbségek és szignifikánsan több hasznosított betegek kedvező genotípusú CC polimorfizmus rs12979860, és rs8099917 gént az IL-28B SVR PVT St-IF és ribavirin elérni csak betegeknél kedvező genotípusú TT.

    Az elemzés rs12979860 polimorfizmus kimutatási aránya az IL-28B-gén közötti HCV fertőzött betegek a 2., 3. HCV genotípusok, a SVR közepette HTP PEG-IFN és ribavirin találtuk, hogy 45% (9/20) az esetek rögzített kedvező genotípusú SS 50% (10/20) genotípus CT kedvezőtlen és 5% (1/20) káros TT genotípusú a polimorfizmus. Azoknál a betegeknél a HCV-fertőzött 2. és 3. HCV genotípusok, a SVR közepette HTP Cm-IFN és ribavirin 72,7% (8/11) diagnosztizált esetek kedvező SS genotípusú, 27,3% (3/11 ) kedvezőtlen CT genotípusú rs12979860 polimorfizmus gén IL-28B.

    megbízhatóság

    Elemzésekor a frekvencia kimutatására gén polimorfizmusa rs8099917 IL-28B betegek körében fertőzött 2. és 3. HCV genotípusok, hogy elérjék a SVR közepette HTP Peg-IFN és ribavirin, kiderült, hogy a kedvező genotípusú TT találkoztak 60% (12/20 ) esetben, 35% (7/20) genotípus Tg, 5% (1/20) genotípus gg ez a polimorfizmus. A betegek között fertőzött 2. és 3. HCV genotípusok, hogy elérjék a SVR közepette HTP Cm-IFN és ribavirin kedvező polimorfizmus rs8099917 TT genotípusú IL-28B találkoztak 90,9% (10/11) az esetek, míg a kedvezőtlen genotípus Tg mindössze 9,1% (1/11) a betegek. Így CHC fertőzött betegek HCV genotípus nem az első elérése SVR legnagyobb befolyást kiviteli alakban rs12979860 és rs8099917 polimorfizmusok a IL-28B-gén észleltünk a betegeknél a kezelt csoportok Cm-IFN és ribavirin.

    Amikor az IL-28B rs12979860 polimorfizmus vizsgálatban gén között HCV genotípussal fertőzött betegek 1 HCV, elérése nélkül SVR közepette HTP PEG-IFN és ribavirin 6,7% (1/15) diagnosztizált esetek kedvező SS genotípusú, 60% ( 9/15) kedvezőtlen CT genotípus és 33,3% (5/15) káros TT genotípusú polimorfizmusok (lásd. ábra. 4). Ebben a csoportban szignifikánsan több beteg rögzített kedvezőtlen genotípusok (CT és általában ST + TT) képest kedvezően a CC genotípusú rs12979860 polimorfizmus a gén IL-28B (p = 0,0019 és p = 0,00001 -kal).

    Közül HCV genotípussal fertőzött betegek 1 HCV, anélkül SVR közepette HTP Cm-IFN és ribavirin 100% diagnosztizált esetek CT genotípusú rs12979860 polimorfizmus gén IL-28B (kedvező SS genotípusú betegek, akik nem érték el SVR nem teljesülnek).

    Az elemzés a gyakorisága polimorfizmus kimutatására rs8099917 gén IL-28B a genotípussal fertőzött betegek 1 HCV, elérése nélkül SVR a háttérben HTP Peg-IFN és ribavirin találtuk, hogy a kedvező genotípusú TT találkozott lényegesen kevesebb, mint egy kedvezőtlen genotípusú Tg (26,7 %, 4/15 és 73,3%, 11/15, illetve p = 0,01), Fig. 5.

    Között a genotípussal fertőzött betegek 1 HCV, elérése nélkül SVR közepette HTP Cm-IFN és ribavirin, IL-28B kedvező genotípusú TT rs8099917 polimorfizmus gén találkoztak 33,3% (03/01) az esetek és 66,7% (2 / 3) a Tg kedvezőtlen genotípusú, míg a kedvezőtlen rs12979860 CT genotípusú IL-28B-gén találkoztak 100% ebben a csoportban a betegek (03/03) az esetek.

    Mivel a kis betegek száma fertőzött 2. és 3. HCV genotípusok anélkül, hogy elérné SVR közepette HTP PEG-IFN és ribavirin és HCV nem reagáló betegek IFN-HTP Cm, statisztikai adatfeldolgozás végeztünk.

    A kombináció a kedvező genotípusok, nevezetesen a SS és TT polimorfizmusa rs12979860 rs8099917 polimorfizmus gén IL-28B (SS-TT genotípusú) fordult elő 36,4% (64/176) a HCV betegek és 38 beteg közül az összes HCV-betegekben, akik az HTP. Ebben a csoportban, a 81,6% (31/38) az esetek értük el SVR kezelés után.

    Elemzésekor a gyakorisága SVR körében HCV genotípussal fertőzött betegek 1 HCV és a jelenléte kedvező CC genotípusú rs12979860 polimorfizmus gén IL-28B (n = 17) megállapította, hogy a SVR-ben elért 88,8% (8/9) az esetek a háttérben HTP PEG-IFN és RBV és 100% (8/8) ellen HTP cm-IFN és ribavirin. A 19 HCV fertőzött betegek 2. és 3. genotípusok HCV és a jelenléte kedvező CC genotípusú rs12979860 polimorfizmus gén IL-28B, SVR értünk el 81,8% (9/11), a betegek a HTP Peg-IFN és ribavirin és 100% (8/8) a betegek a háttérben a Szent-HTP IF és ribavirin. 29 genotípussal fertőzött betegek 1 HCV, a kedvezőtlen kiviteli alakok CT és TT genotípusok rs12979860 polimorfizmus a gén IL-28B csak 41,7% (10/24) a páciens ért el SVR közepette HTP Peg-IFN és ribavirin és 40% (2 / 5) a háttérben a Szent HTP-IFN és ribavirin. A 19 beteg fertőzött 2. és 3. genotípusok HCV genotípusok találkozott kedvezőtlen megvalósításokban CT és TT rs12979860 polimorfizmus gén IL-28B, beleértve 91,7% (11/12) a páciens ért el SVR közepette HTP Peg-IFN és ribavirin, és 42,9% (3/7) a betegek elért SVR a háttérben HTP St-IFN és ribavirin. Összehasonlítva a gyakorisága SVR betegeknél CC genotípusú jelenlétében kedvező és kedvezőtlen genotípus (TT + CT) rs12979860 polimorfizmust a gén IL-28B ábrán látható. 6.

    Ábra. 6. A különbséget a SVR betegek CC genotípusú kedvező kiviteli alaknál rs12979860 polimorfizmus betegeknél kedvezőtlen megvalósításokban genotípus (TT + CT) gén az IL-28B után HTP során PEG-IFN és az IFN-Cm ribavirinnel

    A 2. ábrán bemutatott adatokból 6, lehetséges, hogy egy előzetes következtetésre jutott, hogy a betegek a HCV genotípus jelenléte kedvező rs12979860 polimorfizmus a gén IL-28B lehet hozzárendelés például a PEG-IFN, és Cm-IFN és ribavirin, mivel ezek a betegek nagy valószínűséggel elérésének SVR. A gyakorisága SVR nem különbözik betegeknél kedvezőtlen genotípusok rs12979860, fertőzött genotípusú 1 HCV, például CM-IFN és a PEG-IFN (41,7%, illetve 40%), de különbözik a fertőzött betegek 2. és 3. genotípusát a PVT (Peg-IFN vagy St-IFN) típusától függően.

    A következtetés. Ez a kísérleti retrospektív tanulmány viszonylag kis csoportot, akiknél a CHC bizonyítja az előzetes eredmények mutatják IL-28B elengedhetetlen ez a polimorfizmus a rs12979860 és rs8099917, elérésében SVR kapott HTP. Az eredmények azt mutatják, hogy a kedvező allélt hordozó említett gén polimorfizmus az IL-28B megfeleljen az egyre például a PEG-IFN, és Cm-IFN és ribavirin. Ugyanakkor nyilvánvaló, hogy az egyes prediktív értéke lehetőségek polimorfizmus az IL-28B még mindig alacsony, mint a betegek SVR gyakori és betegek kedvezőtlen változatok rs12979860 és rs8099917 allél. További vizsgálatok egyértelművé teszi a használatát a két változat a gén polimorfizmusa az IL-28B együtt más beteg tényezők (máj fibrózis, vírusterhelés HCV, a jelenléte vagy hiánya BWO PVT háttér). További vizsgálatok válasszon egy csoport HCV betegek A HCV különböző genotípusai és egyes genetikailag meghatározott tényezők, amelyek célja St-IFN és ribavirin nem lesz kevésbé hatékony, mint a PEG-IFN és ribavirin. Az ilyen vizsgálatok eredményei csökkenteni fogják a CHC-betegek kezelésének költségeit.

    irodalom

    1. Ghany M. G., Strader D. B., Thomas D. L., Seeff L. B. A hepatitis C diagnózisa, kezelése és kezelése: frissítés. Amerikai Egyesület a májbetegségek vizsgálatához // Hepatológia. 2009, április; 49 (4): 1335-1374.
    2. Craxi A. et al. EASL klinikai gyakorlat irányelvei: hepatitis C vírusfertőzés kezelése // J hepatológia. 2011, aug; 55 (2): 245-64.
    3. McHutchison, J. G., Manns, M. P., Muir, A. J. PROVE3 tanulmányi csapat. Telaprevir korábban kezelt krónikus HCV fertőzés esetén // N Engl J Med. 2010. április 8.; 362 (14): 1292-1303.
    4. Thomas D. L., Thio C. L., Martin M. P. et al. Az IL28B genetikai változása és a hepatitis C vírus spontán clearanceje // Természet. 2009. Kötet. 461, No. 7265. P. 798-801.
    5. Ge D., Fellay J., Thompson A. J. et al. Az IL28B genetikai variabilitása a hepatitis C kezelés által kiváltott vírus clearance // természetét jelzi. 2009. Kötet. 461, No. 7262. P. 399-401.
    6. Rauch A., Kutalik Z., Descombes P. et al. Az IL28B genetikai variabilitása krónikus hepatitis C-vel és kezelési elégtelenséggel jár együtt: egy genom-szintű társulási vizsgálat // Gasztroenterológia. 2010. Kötet. 138, No. 4. P. 1338-1345.
    7. Tillmann H. L., Thompson A. J., Patel K. et al. Az IL28B közelében lévő polimorfizmus az akut hepatitisz C vírus spontán clearance-ével és a sárgaság // Gasztroenterológia. 2010, nov; 139 (5): 1586-92.
    8. Stattermayer A. F., Stauber R., Hofer H. et al. Az IL28B genotípus hatása a korai és tartós virológiai válaszra a kezelésben naív krónikus hepatitis C betegeken. // Clin Gastroenterol Hepatol. 2011, április; 9 (4): 344-350.
    9. Thompson A. J., Muir A. J., Sulkowski M. S. et al. Az Interleukin-28 B polimorfizmus javítja a vírus kinetikáját, és a legerősebb előkezelési prediktora a tartós virológiai válasznak az 1. genotípusú hepatitis C vírus // Gasztroenterológia. 2010, július; 139 (1): 120-129.
    10. Morgan T. R., O'Brien T. R. IL28B-genotípus-tesztelés most és a közvetlen hatóanyagú vírusellenes szerek korában // Clin Gastroenterol Hepatol. 2011, április; 9 (4): 293-294.
    11. Lange C. M., Zeuzem S. IL28B egyetlen nukleotidpolimorfizmus a hepatitis C // J Hepatol kezelésében. 2011. március 24. [Epub előtt nyomtatott].

    O. O. Znoika* orvostudomány doktora, egyetemi tanár
    E.V. Pypkina *
    EA Klimova* orvostudomány doktora, egyetemi tanár
    K. R. Dudin *, Orvostudomány kandidátusa
    A. N. Kozina *
    D. D. Abramov **
    TV Petrova **
    N. P. Blokhin ***, orvostudomány doktora, egyetemi tanár
    ND Yushchuk *, Orvostudományok doktora, egyetemi tanár, RAMS akadémikus

    * MGMSU, ** ZAO NPF DNS-technológia, *** ICS No. 1, Moszkva


    Kapcsolódó Cikkek Hepatitis