Info-Farm.RU

Share Tweet Pin it

Gyógyszerek, orvostudomány, biológia

Proteáz gátlók

Proteáz gátlók - egy csoport-ellenes retrovirális gyógyszerek, amelyek hatásmechanizmusa enzim gátlásával a HIV - proteáz, amely szükséges a hasítási a virális poliprotein prekurzorok be az egyes fehérjék teszik ki a vírus és megzavarják a kialakulását virális kapszid fehérjék. A csoport hatóanyagai aktívak az I. és II. Típusú HIV vírus ellen. A csoport néhány hatóanyaga aktív a hepatitis C vírus ellen. proteáz inhibitorok a következők: saquinavir, lopinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, fozamprenavir, atazanavir, darunavir, tipranavir, ellen hatásos a HIV-vírus; és Boceprevir és telaprevir, szemben aktív hepatitis C vírus első gyógyszer-csoport, a klinikai gyakorlatban alkalmazott, szakinavir 1995-ben volt, ami valójában a kezdete volt a kor a HAART.

A cselekvési mechanizmus

Proteáz-inhibitorok orális behatolnak a fertőzött sejtekből, és gátolják az aktív hely a HIV-proteáz enzim, megzavarhatja a kialakulását virális kapszid, és gátolják a HIV-vírus replikációját kialakulását éretlen vírusrészecskék, amely nem a sejtek fertőzésére egy szervezet. A proteáz inhibitorok érzékeny vírusok a HIV-1, HIV-2, és a hepatitis C vírus proteáz érzéketlen, embereknek és más eukarióták. Kábítószer csoport hatékonyan gátolja a HIV-vírus, beleértve a nem hatékony reverz transzkriptáz inhibitorok.

farmakokinetikája

A legtöbb HIV-proteáz-inhibitorok jól, de lassan szívódnak fel a gyomorban, gyógyszert szed étellel javítja felszívódását. A proteázgátlók maximális koncentrációját a vérben átlagosan 4: 00-kor érik el. Csoport biohasznosulás változik olyan gyakran proteáz inhibitorok alkalmazhatók egy másik gyógyszer csoport - ritonavir, amelynek nagy fokú hasonlóságot bizonyos formái citokróm P-450, és ez szolgál a farmakokinetikai erősítő (booster) más proteáz inhibitorok. A csoport gyógyszereinek nagy része nem hatol be jól a vér-agy gáton keresztül. A legtöbb HIV-proteáz-inhibitorok áthatolnak a placentán és kiválasztódik az anyatejbe. Metabolizált proteázinhibitorok a májban inaktív metabolitok képződésével. Kiválasztódik elsősorban a vesék készítmények részlegesen a széklettel ürül ki. A felezési ideje gyógyszerek csoport tól 01:00 (szakinavir) és 10:00 (amprenavir), a legtöbb gyógyszer ennek az idő nem változik máj- és veseelégtelenség.

kérelem

A proteázgátlókat kizárólag az I. és II. Típusú vírusok által okozott HIV-fertőzés kezelésére használják kizárólag a kombinációs terápia részeként. A Boceprevir és a telaprevir a hepatitis C kezelésére szolgál. A csoport gyógyszerét terhes nők használják a HIV vírusnak a babának történő vertikális átvitelének megakadályozására, és a vészhelyzetek során az orvosi személyzet által okozott foglalkozási fertőzések megelőzésére használják.

Mellékhatás

Alkalmazása során a proteáz inhibitorok közül a mellékhatások gyakran megfigyelt elváltozás a bőr - bőrkiütések, bőrviszketés, atopiás dermatitis, csalánkiütés, szőrtüszőgyulladás; allergiás reakciók gyakran megfigyelhető a Stevens-Johnson-szindróma, Lyell-szindróma, anafilaxiás sokk, köhögés, láz. A emésztőrendszer gyakran hányinger, hányás, hasmenés, étvágytalanság, hasi fájdalom, hepatitis, sárgaság, májelégtelenség, hasnyálmirigy-gyulladás, gyomor-bélrendszeri vérzés, emelkedett transzaminázok és a GGT a vérben, emelkedett bilirubin a vérben. Az idegrendszeri előfordulhat fejfájás, álmatlanság, aluszékonyság, fáradtság, hyperkinesis, paraesthesia, eszméletvesztés, görcsök. A része a kardiovaszkuláris rendszer tapasztalhat aritmia, néha - angina pectoris, miokardiális infarktus, artériás hipo- és magas vérnyomás, perifériás érrendszeri görcsök. Részéről a mozgásszervi rendszer előfordulhat myalgia, myopathia, arthralgia, rhabdomyolysis. A húgyúti rendszer megfigyelt akut és krónikus veseelégtelenség, vizelési zavar, néha vesekőbetegség. Többek között megfigyelt mellékhatások lipodisztrófia, tejsavas acidózis, a diabetes mellitus, a gynecomastia (különösen a más gyógyszerekkel kombinálva), növeli a vérzés hemofíliás betegek számára. A kombinációs antiretrovirális terápia a proteáz-inhibitorokkal betegeknél tejsavas acidózist és a megnövekedett valószínűsége gepatonekroz. A HAART betegeknél növeli annak valószínűségét, hogy a kardiovaszkuláris komplikációk, magas vércukorszint és hiperlaktémiát. A HAART növeli annak valószínűségét, immunrendszer feloldás szindróma akut súlyosbodását látens fertőzések.

Ellenjavallatok

Abszolút ellenjavallat a proteázgátló csoportba tartozó gyógyszerek alkalmazásához túlérzékenység a gyógyszerre. A csoportos gyógyszereket óvatosan alkalmazzák a májelégtelenségben, bizonyos gyógyszereket óvatosan használnak terhesség alatt. A csoport gyógyszerét nem használják a szoptatás ideje alatt. csoport a gyógyszerek nem ajánlott a asztemizol, ciszaprid, terfenadin, midazolam, pimozid, bepridilom, amiodaron, ergot alkaloidok, propafenon.

Proteáz gátlók

Proteáz inhibitorok, amely behatol a vírus-fertőzött sejtek, blokkolják az olyan virális proteáz enzim, megakadályozza, hogy a bontást a hosszú láncok fehérjék és enzimek rövid linkek kialakulásához szükségesek, az új HIV másolatok. Ezek nélkül a vírus hibás, és nem képes megfertőzni a sejtet. Proteázinhibitorok erőteljesebben gátolják a vírusreplikációt, mint reverz transzkriptáz inhibitorok és a 1 hónapos kezelés csökkenti viráiis terhelést 99%, ahol a betegség a a remisszió következik be, növeli a szintet a CD4 + limfociták. Az akció a proteáz inhibitorok végezzük humán limfoid sejtekben Mivel a HIV-proteáz eltér a humán proteázok, virális proteáz inhibitorok szelektíven hatnak, anélkül, hogy blokkolja a funkcióját az enzim emberi sejtek. De ezeknek a gyógyszereknek és a gyorsabban kialakult rezisztens vírus klónoknak.

Között a proteáz inhibitorok legelterjedtebb Invirase és a Crixivan az alacsony ragaszthatóságot a plazmaproteinekhez, ennek következtében a lehetőségét aktív formában nagy koncentrációban halmozódik fel a plazmában, valamint képes áthatolni a vér-agy gáton. A Crixivan (indinavir-szulfát) aktivitása a HIV-1 ellen. Általában 800 mg (2 400 mg kapszulát) adnak be minden 8 órában, a dózis ugyanaz a monoterápia és más antiretrovirális gyógyszerek kombinációja esetén. Javasoljuk, hogy a következő helyzetekben adjon ki egy kiabálást:

- akik korábban nem részesültek antiretrovirális terápiában:

a) nukleozidokkal analógokkal kombinálva,

b) vagy kezdeti kezelésre monoterápiában (amennyiben a nukleozid analógok beiktatása klinikailag nem indokolt),

- Korábban antiretrovirális szerekkel kezelt betegek:

a) nukleozidokkal analógokkal kombinálva,

b) monoterápiaként azoknál az egyéneknél, akik nukleozid-analógokat kaptak vagy kapnak.

A HIV-fertőzés kezelésében alapvetően megváltozott a proteázinhibitorok alkalmazása. Bár a reverz transzkriptáz gátlása lelassíthatja a HIV-fertőzés progresszióját az AIDS klinikai megnyilvánulásaihoz képest, a proteázgátlók hatékonysága sokkal nagyobb volt. Ez részben a két osztály előkészítésének különböző mechanizmusaival magyarázható. A reverz transzkriptáz inhibitorok gátolják a vírusenzimek aktivitását, ami megkönnyíti a vírus RNS transzkripcióját komplementer DNS-szálon, amelyet azután az emberi genomba helyezzük. Ezenkívül a komplementer DNS-szálat az RNS-hírvivőre fordítjuk le, amely HIV-fehérjéket kódol, majd ezt követően beépülnek az érett vírusokba. A reverz transzkriptáz inhibitorok hatékonysága korlátozott, először, amikor egy komplementer DNS-szál behelyezésére már sor került, a reverz transzkriptáz inhibitorok nem befolyásolják a vírusfehérje termelését. Másodszor, a fordított HIV transzkriptáz nem mindig pontosan lefordítva az RNS-hírvivőből, hanem magas szintű mutációk jellemzik. Ha figyelembe vesszük, hogy a naponta gyártott vírusok száma meghaladja a 10 ° -ot, mindez összességében hozzájárul a reverz transzkriptáz gátlók rezisztenciájának gyors kialakulásához.

Ezzel szemben a proteáz inhibitorok a reverz transzkriptáz inhibitorok hatnak a szakaszában a virális replikáció aktivitásának gátlásával a vírus által kódolt aspartatproteazy amely lehasítja a nagy prekurzor fehérjék kisebb peptidekre szükséges integrációja egy vírus. Ezek megakadályozzák a vírus replikációját az integráció után a komplementer DNS-lánc a sejt genomjába, és ellentétben a reverz transzkriptáz inhibitorok gátolni tudják a vírus burjánzását, a fertőzött sejtben.

Behatol a vírus-fertőzött sejtek, proteáz inhibitorok blokkolják az aktivitását egy olyan virális proteáz enzim, megakadályozza, hogy a bontást a hosszú láncok fehérjék és enzimek rövid linkek kialakulásához szükségesek, az új HIV másolatok. Ezek nélkül a vírus hibás, és nem képes megfertőzni a sejtet. Proteázinhibitorok erőteljesebben gátolják a vírusreplikációt, mint reverz transzkriptáz inhibitorok és a 1 hónapos kezelés csökkenti viráiis terhelést 99%, ahol a betegség a a remisszió következik be, növeli a szintet a CD4-limfociták. A proteázinhibitorok hatását humán limfoid sejtekben végezzük. Mivel a HIV-proteáz különbözik az emberi proteázoktól, a vírus-proteáz-inhibitorok szelektíven hatnak a humán sejtenzim funkciójának blokkolása nélkül. A rezisztens vírus klónok azonban gyorsabban alakulnak ki ezekre a gyógyszerekre, különösen, ha monoterápiás formában alkalmazzák a proteázgátlókat.

A proteázinhibitorok toxicitása meglehetősen hangsúlyos, 1-2 éves terápiában a lipodystrophia kialakulása és a vér koleszterinszintje emelkedik. A proteázgátlók negatív metabolikus hatásai jelentősen csökkentik a terápia hatását.

R. M. Gulick et al. (1997) kimutatta, hogy a proteáz hozzáadása inhibitort a két reverz transzkriptáz inhibitorok, nagymértékben fokozza a képességét, gyógyszerek, hogy csökkentsék a tartalmát a HIV a vérben. Egyik szedő betegek két reverz transzkriptáz inhibitor, vírus-tartalmat nem csökken alább kimutatható határok, míg a háttérben a háromkomponensű kezelést proteáz inhibitort, és két reverz transzkriptáz inhibitorok, így hatást figyeltünk meg 90% -ában.

Proteáz gátlók

A HIV-fertőzött sejt a genomjában olyan provírust tartalmaz, amely képes új vírusok előállítására. Kezdetben egy hosszú fehérje láncot állítanak elő a vírus RNS-en. Ahhoz, hogy új, teljes értékű vírusokat szerezzen, ezt a láncot az új vírusok szerkezetének jövőbeni egyes elemeire - különféle enzim által kódolt virális genom által kódolt "proteáz" segítségével kell felosztani. Enzim nélkül a vírus nem képes hosszú fehérje prekurzor molekulát vágni, és teljes vírusú fehérjéket alkot. Természetesen a tudósok felhívták a figyelmet erre, és megpróbálták megkeresni azokat a kémiai vegyületeket, amelyek zavarják a proteáz munkáját. Az ezen alapon megjelenő gyógyszereket egy proteáz inhibitorok (PI) egy osztályába sorolták. A PI-k specifikusan kötődnek a proteáz enzim helyéhez, amely a vírus prekurzor fehérjét "vágja" a fertőzött sejtben. Ennek eredményeként az enzim leáll, és új vírusrészecskék építése lehetetlenné válik.

Ez az osztály a gyógyszerek ben vezették be a '90 -es évek közepén. és megfordult kilátás a HIV-fertőzés kezelésére. B eltérően reverz transzkriptáz inhibitorok, proteáz inhibitorok sokkal konkrétabb hatásukat, és ami a legfontosabb, nem befolyásolja a munkáját a sejt saját enzim rendszert. Továbbá, mivel a proteáz inhibitorok hatnak a vírus nagyon kis mennyiségben, ezek mellékhatása a szervezetre is minimális. Az első készítmény HIV-proteáz-inhibitorok csoport kapta a gyógyszer neve „saquinavir”, és kereskedelmi „Invirase”. egy sor ilyen gyógyszerek utána jött: rhüton-sup (Norvir), indinavir (Crixivan), nelfinavir ira-szeptember), amprenavir (Ageneraza), lopinavir (Kaletraval - ritonavirrel kombinálva), atazanavir (Reyataz). Ez könnyű észrevenni, hogy a nevét, a végződő anyagra „navir” (lásd. 3. melléklet).

Annak ellenére, hogy a betegség kezelésére irányuló proteázgátlók alapján jelenleg sok készítmény készül, szinte mindegyiküknek hátrányai vannak. A kezelési rendszerek gyakran magukban foglalják a nagyszámú tabletta alkalmazását és a használatukhoz egyértelmű előírásokat. A proteáz inhibitorai nem jelentenek mellékhatásokat, különösen az anyagcsere során okozott változások néha szívbetegségekhez vezetnek.

Az egyik legfrissebb gyógyszer előállítása - atazanavir (Reyataz) - az első proteázinhibitor lett, amelyet naponta csak egyszer kell bevenni. Az összes korábbi proteázgátlót többször naponta több alkalommal kell bevenni. A Reyataz-ot ajánlott naponta egyszer két tablettát bevenni más vírusellenes szerekkel együtt.

A 3. Függelékben az olvasó röviden tud tájékoztatást kapni a jelenleg alkalmazott HIV-terápiás gyógyszerekről. Azonban, ahogy azt a gyakorlatban kimutatták, ezeknek a gyógyszereknek, vagyis a monoterápiában szenvedő betegek egyike sem, nincs kimondott és tartós hatása.

Proteáz gátlók

Proteáz inhibitorok heterogén szerkezetű, hogy az osztály a vírusellenes szerek, hogy ellentétben a reverz transzkriptáz inhibitorok hatnak a végső szakaszában a HIV replikáció.

A vírusproteáz tartalmazza a virion reprodukciójának szakaszában végzett munkát. Az aszpartát-proteáz olló, a fehérje vágócsíkja érett vírusrészecskékké, amely a fertőzött HIV-szaporító sejtet hagyja. A proteáz inhibitorok megköti az enzim aktív helyét, megakadályozva a teljes sejtvonal vírusrészecskéinek kialakulását, amelyek megfertőzhetik más sejteket.

Ez az osztály antiretrovirális szerek jelenleg tekinthető a leginkább a HIV vírus ellen. Kezelés ezek a gyógyszerek vezet a pozitív dinamika helyettesítő markerek fertőzés (növekedés chislaS04 + sejtek és csökken a vírus koncentrációját a vérben, azaz a vírusterhelést), sőt, ezek felhasználása ad a betegek klinikai előnyöket - csökkentette a mortalitást és a klinikai körülmények között, meghatározzuk a diagnózis az AIDS. Proteáz inhibitorok antivirális hatást mutatnak mind a limfocitákban és a monocitaeredetű sejteken sorozat. Előnyük hatásosak HIV izolátumok. ellenálló a zidovudinnal szemben. Annak érdekében, hogy egy antivirális hatást biztosító proteázinhibitorok, ellentétben a nukleozid analógok, ez nem szükséges intracelluláris metabolizmus, így azok megtartják tartós hatása a krónikusan fertőzött sejtekben.

Jelenleg a világon gyakorlatban használt 4 HIV proteáz inhibitor - saquinavir (Invirase), indinavir (Crixivan), nelfinavir (Viracept), ritonavir (Norvir).

saquinavir

Szakinavir (Invirase; Hoffmann-La Roche) - az első, a proteáz inhibitorok használatra jóváhagyott HIV-fertőzés a legerősebb ilyen, in vitro gátolják az szincítiumképződéssel, javítása dendritikus sejtek működését az antigént hordozó, ami arra utal, hogy az a gyógyszer helyreállítani immunrendszer státuszt.

A saquinavir a citokróm P450 enzimek által metabolizálódik. A rendszer enziminduktorai, valamint a rifampicin depresszáns hatása. A saquinavir kimutatható antivirális aktivitást mutat az AZT-vel, a zalcitabinnal (ddC), valamint a lamivudinnal és a sztavudinnal kombinálva. Hatékony és jól tolerálható azoknál a betegeknél, akik kezelik a terápiát, és akik már kaptak nukleozid analógokat. Megállapították, hogy a szakinavir, a zidovudin és a zalcitabin kombinációja szinergikus aktivitást mutat in vitro, csökkenti az ezekkel a gyógyszerekkel szembeni rezisztencia kialakulását.

Ahhoz, hogy tanulmányozza a hatékonyságát a proteáz inhibitor 97 betegeknél hármas terápia: xs retrovir200 mg naponta kétszer, zalcitabin 750 mghZ-szor egy nap, szakvinavir 600 mg x 3-szor egy nap mutatott legkedvezőbb teljesítményt hármas terápia képest mono- és biterapiey. Tehát egy számának növekedése a CD4-sejtek jelentős csökkenés a virális terhelés, és nincs látható toxicitás jeleit. Megjegyzendő, hogy, ellentétben a Retrovir, proteáz inhibitorok, valamint a legtöbb egyéb reverz transzkriptáz inhibitorok, gyengén jut át ​​a vér-agy gáton, és mivel Retrovir hozzárendelés szükséges.

Saquinavir gél formában (SYC), néven forgalmazott Fortovase®, nagy biológiai hozzáférhetőségű, mint a szilárd forma a hatóanyag (HGC). Napi 1200 mgx3-os vagy napi 1600 mg-os dózisban 400 mg ritonavirrel kombinálva naponta kétszer alkalmazzák. Egyidejű használata kombinációja szakvinavir / ritonavir (400 mg / 400 mg) biztosítja a kényelmet, adagoló - 2-szer naponta, ajánlott első vonalbeli kezelést. Speciális vizsgálatok azt találták, hogy ha Retrovir, Epivir és Fortovase virális terhelés csökken, sokkal gyorsabban, mint amikor a Crixivan.

1999-ben létrejött egy újfajta adagolású fortwarza. Az új kezelési rend, amelyben a proteáz inhibitor Fortovase (szakinavir) adjuk naponta egyszer kombinálva a minimális dózisokat ritonavir (egy másik proteáz-inhibitor) szakvinavir lehetővé teszi fenntartása terápiás koncentráció az egész 24-órás adagolási intervallum. A Fortovaz-ot napi 1600 mg / nap + 100 mg ritonavir naponta adagolják.

. Szerint A.V.Kravchenko et al, 2002, antiretrovirális kombinációs terápia Fortovase® / Norvir Nikavir + didanozin + HIV-fertőzött betegek 24 héten át hatásos volt: elért csökkenést a HIV RNS szinten 2,01 log / l, míg a 63% -ánál - a méréshatár alatt vizsgálati rendszer (400 kópia per ml), az átlagos CD4 limfocita szám nőtt 220 sejtet tartalmazó 1 mm% immunszabályozó faktor (CD4 / 8 arány) jelentősen nőtt. A szerzők kimutatták, hogy a használata 6 hónapig terápiás rendszerben amplifikált HIV proteáz inhibitor (kombinációs Fortovase® / Norvir) a minimális napi dózis lényegében nem befolyásolják pas lipid metabolizmust. Alkalmazás Fortovase együtt egy kapszula Norvir egy nap csökkentheti a napi dózis 8 kapszula Fortovase (18 helyett), hogy csökkentse az adagolási gyakoriságát HIV proteáz inhibitor naponta 1-szer (három helyett), és a közel 2-szer alacsonyabb, havi költsége proteáz inhibitor. Tartalmazó áramkör Fortovase / Norvir, Videx Nikavir és ajánlható, mint a terápia 1. szintű kezelésére HIV-fertőzött betegekben.

nelfinavir

Nelfinavir (viracept, Roche-Agouion Pharmaceuticals) - antiretrovirális gyógyszerek ajánlottak mind a felnőttek, mind a gyermekek HIV-fertőzésének kezelésére. A HIV-1 és a HIV-2 esetében is aktív.

Ezek az antiretrovirális gyógyszerek a következő dózisformákban állnak rendelkezésre: 250 mg-os tabletták, 250 mg bevont tabletták, 50 mg / l-es lenyelés utáni por.

A felnőttek számára ajánlott adag napi 750 mgx3. vagy 1250 mg naponta kétszer, gyermekeknek - 20-30 mg / ttkg napi 3 alkalommal. A nelfinavir biológiai hozzáférhetősége orális adagolás esetén legfeljebb 80% lehet.

Nyert nagy terápiás hatás kombinálva nelfinavir zidovudin, lamivudin és sztavudin, tanulmányozták a kombinált alkalmazása más nukleozid RT-inhibitorok, különösen az abakavir, proteáz inhibitorok - a saquinavir, indinavir, ritonavir, és amprenamirom NNIO'G - delavirdin, nevirapin, lorividom, efavirenz.

Kontrollált klinikai vizsgálatban a nelfinavir (Viracept), kombinálva más vírusellenes gyógyszerek nem kevesebb, mint 1 éves mutatott tartós csökkenése plazma HIV-1 RNS és növeli a CD4 sejtek mind in korábban nem kezelt, és a korábban nem kezelt HIV-1 fertőzött betegeknél.

Nelfinavir gátolja a citokróm P450 nem javasolt egyidejű vétele másik leggyakoribb használt szerek az anyagcsere, a citokróm, beleértve terfenadin, tsipradin, triazolam, rifampin, és mások. A karbamazepin, fenobarbitál, fenition csökkentheti a koncentrációja a nelfinavir plazma, éppen ellenkezőleg, indinavir, saquinavir, a rigonavir növelheti. Amikor együtt adagoljuk ddl nelfinavir kell venni előtt két órával, vagy után egy órával a didanozin.

A nelfinavir monoterápia vírusos ellenállás keletkezik elég gyorsan, azonban nukleozid-analógok a rezisztencia késhet. Így például, a 55 kezelt betegek nelfinavir önmagában vagy kombinációban AZT és ZTS, rezisztencia megjelent 56% -a kapta a nelfinavir és 6% részesítettek a kombinációs terápia. A nelfinavir rezisztencia nem okozhat keresztrezisztenciát más proteázgátlókkal.

A klinikai vizsgálatok során észlelt mellékhatások többségét gyengén kifejezték. A javasolt dózisban a nelfinavir alkalmazásának leggyakoribb mellékhatása a hasmenés volt. Egyéb lehetséges mellékhatások: kiütés, flatulencia, hányinger, a neutrofilek számának csökkenése, a cretekináz és az ALT / AST fokozott aktivitása.

A nafinavir metabolizálódik és elsősorban a májban ürül. Ezért óvatosan kell eljárni, ha a hatóanyagot károsodott májműködésű betegeknél alkalmazzák.

A Viracept (Nelfinavir) alkalmazásának előnyei az első sorban a HAART kezelések:

  • mutáció a D30N kodonban
  • Elsődleges a nelfinavir terápiájában,
  • A D30N a vírus életképességének csökkenéséhez vezet, és nem okoz keresztrezisztenciát más PI-kkel,
  • azoknál a betegeknél, akik előzőleg nelfinavir-kezelésben részesültek, más PI-k használata a 2. vonal sémájában hatékony.

ritonavir

A ritonavir (Norvir, Abbott Laboratories) a leghatékonyabbnak bizonyult 600 mg x 2-szeres napi adagolás esetén. Ezek az antiretrovirális gyógyszerek monoterápiára vagy nukleozid analógokkal kombinálva alkalmazhatók. Danner és munkatársai (1995) tanulmányai szerint a vírusterhelés dózisfüggő csökkenését és a ritonavirrel kezelt CD4 + sejtek számának növekedését mutatták 16-32 héten keresztül. Cameron és munkatársai, 1996-ban bemutatták azokat a kiterjedt klinikai vizsgálatok eredményeit, amelyek a betegség progressziójának lelassulását és a halálozás csökkenését igazolták az AIDS-ben szenvedő betegeknél, akik ritonavirt kaptak a standard nukleozidanalóg-terápiában. Az előzetes adatok azt mutatták, hogy a retrovir és a zalcitabin (ddC) vagy lamivudin egyidejű kezelésére ritonavir alkalmazható. Mellors és munkatársai, Molla és mtsai. a ritonavir és a szakinavir együttes alkalmazásának nagy hatékonyságát mutatta, míg a vírusterhelés szintje jelentősen csökkent és a CD4 sejtek száma nőtt.

A ritonavir gátolja a citokróm P450 enzim rendszert, és megváltoztatja a plazma koncentrációk számos hatóanyag, amellyel kapcsolatban egyes gyógyszerek ki kell zárni, és mások számára, hogy változtassa meg az adagolást, ha együtt ritonavir.

Ritonavir kísérheti a megjelenése nem kívánt események, mint például allergiás reakciók, hányinger, hányás, hasmenés, étvágytalanság, paresztézia, fáradtság, változások a májfunkciós vizsgálatokat, és a cukorbetegség, amely jellemző az összes jóváhagyott proteáz inhibitorok.

A ritonavirrel szembeni rezisztencia gyakran indinavir rezisztenciát okoz, ritkábban - a nelfinavirt.

indinavir

Az indinavir (Merck) előnye a saquinavir és az iritónium számára: a fehérjékhez való alacsony kötődése miatt a plazmában, a szövetekben nagyobb koncentrációk elérik a központi idegrendszert. Az ajánlott adag 2400 mg / nap. (800 mg x 3 r.), Az indinavir egy üres gyomorban van, 1 órával a bevétel előtt vagy 2 órával, az orális biohasznosulás 65%. Tanulmányozzák a gyógyszer gyermekek általi használatának lehetőségét.

Az indinavir jelentősen csökkenti a vírusterhelés szintjét, és növeli a CD4 + sejtek számát önmagában vagy nukleozidanalógokkal kombinálva. Számos tanulmány azonban megerősíti a kriptán legnagyobb hatását a kombinációs terápiában.

Az indinavirral szembeni ellenállás igen gyorsan, de kisebb mértékben olyan betegeknél alakul ki, akik indinavirot kezdtek el más antiretrovirális szerekkel kombinálva és korábban nem kaptak HIV-ellenes terápiát. Indinavir-rezisztens törzsek HIV-1 lehet kifejezni rezisztencia más proteáz inhibitorokkal - ritonavir, nelfinavir, kevésbé - a saquinavir.

Az indinavir gátolja a citokróm P450-et, így el kell kerülni azt, hogy a citokróm P450 rendszert metabolizáló más gyógyszerekkel osztozik. A didanozin csökkenti az indinavir felszívódását, ezért javasoljuk, hogy ezt a két gyógyszert külön kell venni egy órán belül. A ketokonazol gátolja az indinavir metabolizmusát, ezért az indinavir adagját napi 600 mg-ra kell csökkenteni. Az indinavir viszont gátolja a rifabutin metabolizmusát, amely 50% -os csökkentést igényel a rifabutin dózisában.

Amikor indinavir tapasztalhatnak nemkívánatos szövődmények, mint például a cukorbetegség, hemolitikus anémia, és vesekövesség és vizelési zavar, amely összefüggésbe hozható az indinavir képességét, hogy kristályokat hozzunk létre a vizeletben.

A HIV-1 és HIV-2 proteáz legújabb potenciális inhibitorai

Amprenavir (141W94) - antiretrovirális szerek legújabb potenciális inhibitorai a HIV-1 proteáz és a HIV-2, által kifejlesztett GlaxoSmithKline, való használatra jóváhagyott RP. Jó az orális biodostupnostyo (> 70%), azzal jellemezve, hogy a hosszú felezési ideje (körülbelül 7 óra), dózisban 1200 IYC 2-szer naponta, függetlenül az étkezés. Ez metabolizálódik, mint más proteáz inhibitorok, a citokróm P450 rendszert. Ez egy jó terápiás hatása a hármas terápia AZT és CCTV. Vizsgált a kombináció más proteáz inhibitorokkal (Fortovase, indinavir, nelfinavir) - minden esetben volt szignifikáns csökkenés a virális terhelés (AIDS Clinical Care). A rendszer a amprenavir és a ritonavir: Az amprenavir + ritonavir 600 mg, 200 mg 2-szer naponta olyan betegeknek, akik kombinációs sikertelen 3 készítmények. Az amprenavir és a ritonavirt együtt két vagy három más vírusellenes szerek. Csökkentett dózisú amprenavir és a ritonavir egyesítése miatt az umenshalotoksichesky egyes szerek hatásának és hatékonynak bizonyult a klinikai és laboratóriumi adatok (csökkentve a virális terhelést a 2-szerese az eredeti után 2,5 hónappal. 4,86 ​​x 1010-2,95 x log 1010 napló, CD4 növekedés 187-365 x 106 log / l. A mellékhatások, beleértve az alacsony súlyossága fix hasmenés, megnövekedett koleszterin- és trigliceridszint.

A Boehringer Ingelheim cég új proteázinhibitor - tapranavir. A tipranavir jelenleg a II. Fázisban zajlik. Ezek az első antiretrovirális gyógyszerek egy új, nem peptid proteáz inhibitorok osztályából. A klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a gyógyszer legfontosabb mellékhatásai a gyomor-bélrendszeri megnyilvánulások, különösen a hasmenés, amelyet általában sikeresen kezelnek.

Javasolt új antiretrovirális szerek - lotshavir, amely egy proteáz inhibitort, és egyértelműen csökkenti a vírusterhelést. A lopinavir kombinálva, egy másik proteázgátló - ritonavir nevű Kaletra. Kaletra első kombinált preparátum az osztály a HIV proteáz inhibitorok által gyártott «Abbott Laboratories». A kombináció egy kapszulában Kaletra lopinavir 133,3 mg-os és 33,3 mg ritonavirt (80 mg lopinavir és 20 mg ritonavir 1 ml belsőleges oldat) lehetővé teszi, hogy elérje a magas, hosszan tartó lopinavir plazmakoncentrációt, amely biztosítja a nagy vírusellenes hatás kábítószer, ha figyelembe azt dózisban 400/100 mg 2-szer naponta.

Amikor a kiosztott Kaletra kombinációban két NRTI (d4T, és a ZTS) betegek korábban nem kaptak anti-retrovirális gyógyszerek, miután 144 hetes kezelés csökkenti a HIV-RNS-tartalom kevesebb, mint 400 kópia per 1 ml plazmából volt megfigyelhető 98% (RT-analízis). Továbbá, a CD4-sejtek növelik a betegek kezdetben kis mennyiségű CD4-limfociták (legalább 50 sejtet tartalmazó 1 mm1) volt szignifikáns kapó betegeknél Kaletra - 265 sejteket (csoport nelfinavir - 198 sejt).

A betegek korábban kezelt legalább egy HIV-proteáz inhibitor (tanulmány 765) után 144 hetes kezelés Kaletra kombinált nevirapipom és egy NRTI 86% és 73% -ában rögzített csökkenése HIV RNS kisebb, mint 400, és 40 másolat per 1 ml plazmából, (RT elemzés).

Más gyógyszerekkel való kölcsönhatás:

  • Kaletra dózis emelés 533 mg / 133 mg (4 kapszula vagy 6,5 ml) 2-szer naponta étkezés bevéve gyógyszerek nevirapin vagy efavirenz előállított betegeknél, akik klinikailag megfigyelt, kiszámítható érzékenységének csökkenése a vírus lopinavir (az eredmények kezelésére vagy laboratóriumi adatok).
  • más PI-k adagolását csökkenteni kell, ha kalyx bevétele történik. Korlátozott számú megfigyelés alapján az amprenavir napi kétszer 750 mg, naponta kétszer 600 mg indinavir, naponta kétszer 800 mg szakvinavir naponta, amikor ezeknek a gyógyszereknek a calyx-et szedik. Az egyéb PI-k optimális dózisát a kaletrával kombinálva, tekintve biztonságosságukat és hatékonyságukat, nem határozzák meg.
  • ajánlott csökkenteni a rifabutin napi adagját (napi 300 mg) 75% -ra (150 mg maximális adag naponta vagy 150 mg hetente háromszor). Amikor ezt a kombinációt előírják, a nem kívánt események gondos megfigyelésére van szükség. Szükséges lehet a rifabutin adagjának további csökkentése.
  • gondos megfigyelésre van szükség, ha a borjú és a HMG-CoA reduktáz inhibitorai: pravasztatin, fluvasztatin, vagy minimális atorvasztatin-dózisok és cerivasztatin egyidejű alkalmazása.

Egy 863 vizsgálatban a kálók kezelésében a betegek 9% -ánál nagyobb volt a koleszterinszint (> 300 mg / dl) és a trigliceril (> 750 mg / dl).

Jelenlétében betegek HIV-fertőzés hepatitis B vagy C kell, hogy legyen óvatos hozzárendelése Kaletra, mivel bizonyított, hogy miután a 60 hetes kezelést 12% -ában volt a növekedés az ALT (nélküli betegek vírusos hepatitis - 3% -ában), amely teljesen hasonló a frekvencia növekedés az ALT-szint betegeknél HIV-fertőzés és a krónikus hepatitisz B és C, kezeljük nelfinavir - legbiztonságosabb antiretrovirális gyógyszerek az osztály a HIV proteáz inhibitorok - 17%.

A bejutás hátterében a kaletra megfigyelte a hasnyálmirigy-gyulladás kialakulását. Bizonyos esetekben emelkedett triglicerid szinteket figyeltek meg. Annak ellenére, hogy ok-okozati összefüggés Kaletraval és hasnyálmirigy-gyulladás nem bizonyított, emelkedett triglicerid a vérben megnövekedett kockázatát jelzik a hasnyálmirigy-gyulladás. Ha a beteg panaszkodik a jelenlétében émelygés, hányás, hasi fájdalom, valamint a kimutatására emelkedett szérum amiláz vagy lipáz kezelésére Kaletra és / vagy más antiretrovirális gyógyszerekkel kell függeszteni. A kezelt betegek proteázgátlókkal jelentett esetek hiperglikémia, diabétesz mellitus, és a vérzés fokozott (a hemofíliás betegek számára).

A Kaletra-t óvatosan kell alkalmazni májkárosodásban, beleértve a vírusos hepatitis B-et, C-t és fokozott aminotranszferázszinteket.

  • Lágy zselatin kapszulák: az ajánlott felnőtt adag 3 kapszula naponta kétszer étkezés közben, mindegyik kapszula 133,3 mg lopinavirt és 33,3 mg ritopavirt tartalmaz.
  • Szájon át történő adagolás: a felnőtt betegek szájüregének ajánlott adagja naponta kétszer 5 ml, az 6 hónapos és 12 éves gyermekek ajánlott adagját a gyermek testfelületének megfelelően kell meghatározni.
  • Minden 5 ml 400 mg lopinavirt és 100 mg ritonavirt tartalmaz. Könnyen el lehet venni a caletra-t: az étrendre nincsenek korlátozások, nincs szükség a felhasznált folyadék mennyiségére.

A gyermekgyógyászati ​​gyakorlatban a gyermekek számára javasolt a caletra (lopinavir és ritonavir) kinevezése a nevirapinnal egyidejűleg.

Egy tanulmány szerint a konferencián Glasgow Julio Montaner aktivált áramkör köztük két proteáz-inhibitorok: indinavir 1200 mg és 100 mg ritonavir, vagy 800 mg 4 indinavir ritonavir 200 mg; vagy 1600 mg saquinavir, 100 mg ritonavir + efavirenz 600 mg naponta egyszer, vagy capetra.

A farmakokinetikai profil lehetővé tette az első IP-t, hogy naponta egyszer (2 kapszula 200 mg) atazanavirt készítsen. E beviteli körülmények között az atazanavir koncentrációja (visival) az 1 ° C-ot meghaladó értéktartományban marad hosszú ideig. Az atazanavir kedvező mellékhatás-profilja, ritkán okozza a kialakulását a gyógyszer-rezisztens formáit biztonságos és hatásos több mint 48 hétig nem okoznak szintjének növekedése a lipidek és a trigliceridek (M.Fleip, hetedik európai Symposium on HIV kezelés „az élet”, Budapest, 2002. február 1-3.).

Így az atazanavir:

  • erőteljes, biztonságos és jól tolerált,
  • a vírusellenes aktivitás közel van a nelfinavirhoz,
  • kombinálható az összes alapvető NRTI-vel,
  • a többi PI-vel összehasonlítva a legkisebb számú tablettát,
  • ellentétben más PI-kkel. nem okoz a lipidszint emelkedését,
  • Az ellenállás profilja, amely nem azonos más PI-k profiljával.

A proteázgátlók helyettesítésére képes új jelöltek az AVT 378 és a tipranavir.

A tipranavir a nem peptid HIV-1 proteáz inhibitorok új csoportja. Ezek a proteáz-inhibitorok kimutatták kiváló aktivitást mutat számos laboratóriumi törzsek HIV-1 izolátumok betegektől nyert, beleértve a rezisztens nukleozid gátolják a HIV reverz transzkriptáz - zidovudin és delavirdin. Korábbi kísérletekkel kimutatták, hogy a kombináció a tipranavir ritonaviro.m sinergichiy további mutat mérsékelt antivirális hatást elleni HIV-izolátumok érzékeny ritonavir, és erős szinergetikus hatás következik be izolátumokkal szemben. ritonavirrel szemben rezisztens.

A tipranavir állandó antivirális aktivitást klinikai izolátumaival szemben a HIV proteáz inhibitorok polirezisztens a, és hasznos lehet kombinációban más antiretrovirális gyógyszerekkel a kezelés a betegek feltételeket, amelyek használatát a terápia, amely proteáz inhibitorokat, már hatástalan.

Egy másik erős nukleozid az adefovir, amelyhez sok nukleozid ellenálló törzs érzékeny.

Az immunstimulánsok, például az interleukin 2 szerepe az immunrendszer rekonstrukciójában további vizsgálatot igényel.

Ezekben a vizsgálatokban egy új nem-nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor (NNRTI) - TMS 125 hatékonyságát mutatják be, ezek az antiretrovirális gyógyszerek a diazil-pirimidin származékai. Nagy előnye, hogy hatással lehet az NNRTI-k - K103NL1001 kulcsmutációival rendelkező HIV törzsekre. A TMS 125 jelentősen elnyomja a HIV-t, jelentősen elnyomva a vírus replikációját kisebb mellékhatásokkal. A korábban nem kezelt betegeknél 7 napos monoterápiás kezelést végeztek. A TMS 125 mellékhatásai:

  • Dyspepsia - (8,3%)
  • Fejfájás - (8,3%)
  • Kiütés - (8,3%)
  • Az ALT (125-250 egység) - (8,3%) növekedése
  • Bilirubinémia (22-31 μmol / l) - (8,3%)

A potenciálisan gátló fúziók aktívak. A T-20 (Enfuvirtide) antiretrovirális gyógyszerek klinikai vizsgálatokban részesülnek. A fúziós inhibitorok lehetséges előnyei: hatékonyság, biztonság, keresztrezisztencia hiánya. Lehetséges hátrányok: parenterális adagolás, antitestképződés, magas költségek. T-20-as biztosítékok a gp 41-gyel - a HIV felszíni markerével - és ezáltal lehetetlenné teszi a HIV-hez a sejtekhez való kapcsolódást. CD4 receptorral rendelkezik. Fontos megjegyezni, hogy a T-20 (enfuvirtid) szinergikus hatású a reverz transzkriptáz nukleozid és nem-nukleozid inhibitorai, valamint a proteáz hatásában.

Proteázok gátlói: indikációk, hatásmechanizmus

Az emésztőrendszer kórtörténeti megjelenése esetén néha szükségessé válik a túlzott enzimatikus aktivitásuk elnyomása. Rendszerint a hasnyálmirigy tevékenységéről beszélünk. Tevékenységeinek lebontása alatt antienzimterápia szükséges. A szakemberek előírják a proteináz gátlókat.

Alapvető farmakológiai tulajdonságok

A proteináz inhibitorok farmakológiai hatásai az a képesség, hogy inaktiválják a proteolitikus enzimeket, valamint megakadályozzák különböző aktív polipeptidek - például kinin - felszabadulását. Fogadásuk hátterében a szövetek gyulladásos duzzadásának folyamatainak gátlása is megfigyelhető a kapilláris permeabilitás gyors stabilizálásával. Figyelembe kell venni a már meglévő humán plazma-inhibitor vagy maga a szerv aktiválási folyamatait.

Az anti-enzimek fő tulajdonságai:

  • a fájdalomimpulzusok jelentős csökkenése;
  • a szervezet általános mérgezésének tüneteinek enyhítése;
  • a beteg jólétének jelentős javulása;
  • a szöveti duzzanat mechanizmusának gátlása a hiper-perturbációval szembeni nekrózisban;
  • anti-shock hatás;
  • az izzadás csökkenése az ozmózisüregekben.

A komplex terápiában való részvétel miatt a proteinázok inhibitorai, az akut hasnyálmirigy-gyulladás halálozásának aránya sokszor csökkent.

besorolás

Jelen pillanatban az olyan gyógyszerek, amelyek képesek elnyomni az enzimek felszabadulását, széles körben képviselik a farmakológiai piacon. Az inhibitorok alapvető osztályozása:

  • proteinázok: például az ellensúly;
  • xantin-oxidáz: allopurinol;
  • MAO: nialamid;
  • fibrinolízis: aminokapronsav;
  • szén-dioxid-anhidráz: diakarb;
  • Acid dehidrogenáz: cianid;
  • antikolinészteráz hatóanyagok: proserin;

Ajánljuk a gyógyszer optimális változatát csak szakembernek - figyelembe véve a kinyilatkoztatott patológiát, a tünetek súlyosságát, a beteg korosztályát, a kezelési tevékenységre való hajlamát.

A kábítószerek listája

A szakemberek gyakorlatában a proteinázgátlók alcsoportjának képviselői széles körben elterjedtek:

  1. A Contrikal könnyű, nagymértékű állatokból készült, képes a tripszin, valamint a plazmin és kallikrein aktivitását gátolni. Adagolás módja - intravénás injekció, antititrepsinovyh egységben adagolva. Egyszeri adag - legfeljebb 20 ezer egység. A gyógyszert helyi módon is alkalmazhatjuk - a parapancreatikus régió rostbénulásának formájában.
  2. Traxylene - az állatok nyálas szövetéből áll. Képes jelentős mértékben gátolni a plazmin, valamint a tripszin és kallikrein, más proteolitikus fehérjék aktivitását. Alkalmazható dózisokban - 50 - 75 ezer egység súlyos esetekben - akár 100 ezer egység. A legfontosabb adagolási mód intravénásán, infúziós oldatokban, 5% -os glükóz hígítással. A kezelés teljes időtartama 5-7 nap.
  3. Gordoks - az állatok nyálkahártyájából is előállított. Intravénás alkalmazásra tervezték. A kezdő dózis - 500 ezer ED infúzióhoz lassan, akkor a dózis óránként 50 ezer egységre csökken. Ahogy a beteg egészségi állapota javul, a napi adag 300 ezer egységre csökken.
  4. A pantrypin - az állatok hasnyálmirigy-szövetéből állítják elő. Napi adag - legfeljebb 300 egység, súlyos heveny hasnyálmirigy gyulladás esetén - 400-500 egységig.

A proteináz inhibitorokkal történő terápia után bekövetkező szövődmények rendkívül ritkák, mivel beadásuk intravénás útja nem teszi lehetővé a hasnyálmirigy szöveteinek maximális koncentrációját.

A legfrissebb inhibitorok a hepatitis C kezelésére

A modern orális gyógyszerek olyan hepatitisz C vírus-proteáz-inhibitorok, amelyek közvetlen vírusellenes hatást fejtenek ki a sejten és blokkolják a vírus reprodukálhatóságát a fertőzött sejt bizonyos szintjén. A hosszú klinikai vizsgálatok után először 2013-ban alkalmazták a nyugati országokban. A gyógyszerek a betegek jó tolerálhatóságát és a kezelés során nagy hatékonyságot mutattak.

A nagy előnye az új típusú gyógyszert vált kiadás formáját a tabletták, kapszulák, ez sokkal kényelmesebb, egyszerűbb és biztonságosabb, mint a hagyományos kezelési gyógyszerek, mint a ribavirin és pegilált interferon injekcióval.

A hátránya ennek a gyógyszercsoport a vállalatok által, mint a Bristol-Myers Squibb és Gilead Sciences, az a magas költségek, ami elérheti a több mint 80.000 $ per 1 normál kúra, ami tart, általában 12 héten keresztül.

Azonban Egyiptomban, Olaszországban, Indiában és néhány más országban olcsó analógjaik már elkészültek, így a hepatitis C-inhibitorok kezelése legalább 80-szor olcsóbb lehet.

Sovaldi és generikusjai

Bázisként a legtöbb kezelési rend a hepatitis C-vírus 1-es genotípusú, 2, 3 és 4 fajta manapság sikeresen használják egy olcsóbb helyettesíti az eredeti gyógyszer Sovaldi - sofosbuvir (Sofosbuvir), amely az ár a teljes kezelési ciklus lesz csak $ 1,000. Ez megkülönbözteti az eredeti eszköztől, amelynek költsége a teljes ciklusban 84 000 dollár. A mai napig már több mint 18 analógja van a Sowaldi gyógyszernek, amelyet különböző nevek alapján gyártanak:

  • Sofocivir;
  • MyHep;
  • Sofab;
  • Hepcee;
  • Hepcvir;
  • Twinvir és mások.

Mindegyik egyaránt 400 mg hatóanyagot tartalmaz sofosbuvirt.

A betegek kezelésére HCV genotípus 1, 2 és 3 nélkül használunk interferon inhibitor terápia, amely kombinálja a sofosbuvir más gyógyszerekkel hasonló gátló hatást a vírusok, mint például a Daklatasvirom (több kombinációban). A belső szervek további patológiás, pl. A májbetegség nélküli betegek gyógyulásának mértéke 90% -ot ér el.

Májbetegségekben, például cirrózisban a Sofosbuvira és a Simeprevir kombinációjának sikeresnek bizonyult a terápiás rendszere. Különösen sikeres az első genotípusú vírusos betegek körében végzett kezelés: az e kategóriába tartozó betegek aránya nem csökken 90% alá.

A második és a harmadik genotípusú betegeknél a Sofosbuvir és az interferon együttes alkalmazása jó eredményeket mutat. A betegek ebbe a kategóriájára, valamint a korábban nem kezelt, első genotípusú betegek esetében ez a kezelési rendszer hatékonysága nem kevesebb, mint 90%.

Kombinált termék

Az egyik leghatékonyabb gyógyszerek ma tekinthető néhány évvel ezelőtt megjelent egy együttes jelentése Harvoni, amely ugyanazt a 400 mg-os sofosbuvir, de kombinálva ledipasvirom (mennyiségben 90 mg). Mindkét anyag tablettákká van csomagolva, amelynek költsége az eredeti gyógyszer esetében 1,125 dollár darabonként, de a meglévő analógok költsége 100-szor alacsonyabb:

  • Twinvir;
  • Hepcinat LP;
  • LediHep;
  • Ledvir;
  • Ledifos;
  • Cimivir L;
  • Lisof és mások.

A Harvoni-t interferon nélkül alkalmazzák 12 hétig, a májcirrózis hiányában 8 hétre csökkenhet, és 24-re növelhető, ha van ilyen. A vírus 1 és 4 genotípusának hatására a Harvon-kezelés hatékonysága meghaladja a 90% -ot.

Daklatasvir és Symeprevir

A Daklins márkanév alatt Oroszországban bejegyzett daclatasvir hatóanyagot főként bármely típusú vírusos hepatitisben szenvedő felnőttek kezelésére használják, más gyógyszerekkel kombinálva.

Vannak olyan rendszerek, amelyek a Daklinza és Sofosbuvir, Interferon és Asunaprevir együttes alkalmazásával járnak. A kezelés időtartama 12 és 24 hét között változik, míg a gyógymód minimális költsége az eredeti gyógyszerekkel 45 000 dollár. Azonban a rendelkezésre álló analógok, például a Daclacee, a MyDacla, a Natdac és néhány más, lehetővé teszik a kezelés költségeinek csökkentését 300 dollárra a minimálisan előírt percig.

A szimeprevir hatóanyag, amely hatékonyan blokkolja a vírusok szaporodását a sejtek szintjén, Oroszországban van bejegyezve a Sovriad védjegy alatt. A kezelést mind a már kezelt betegek kezelésére, mind az elsődleges betegek kezelésére használják (cirrhosisban és anélkül). Rendszerint az Interferon és a Ribavirin kombinációjával vagy más inhibitorokkal együtt alkalmazzák. Az eredeti gyógymód minimális terápiája 25 000 dollárba kerül.

Korábban széles körben népszerű gyógyszerek Telaprevir és Boceprevir, amelyek az első gátló szerek kombinációs terápiában keverve interferon és ribavirin már kivették a termelés mellékhatások miatt észlelt. Ezért ma már nem írják fel a betegség kezelésére, bár még mindig rendelkezésre állnak azok, akiket korábban jelöltek ki.

HIV proteáz inhibitorok

Indinavir (Crixivan). Az indinavir és a didanozin egyszeri szünettel kell szedni. Mellékhatások: fejfájás, émelygés, hasi fájdalom, hasmenés, urolithiasis.

Nelfinavir (Viracept). A nelfinavir hatásának javítása érdekében jobb étkezés közben vegye be. Mellékhatások: hasmenés, amely rendszerint a kezelés első hónapja után jelentkezik (a hasmenés elleni gyógyszerek, például az Immodium alkalmazása is kiküszöbölhető).

Invirase (Fortovase, szakinavir). A jobb felszívódás érdekében a gyógyszert zsíros ételekkel kell bevenni, például olívaolajjal, tejszínhabbal, zsíros sajttal. Mellékhatások: fejfájás, fájdalom a gyomorban vagy a belekben, émelygés. Ez a gyógyszer elég gyorsan felszívódik a belekben és gyorsan megszűnik a szervezetből. Ritonavirrel kombinálva javasolt.

Ritonavir (Horvir). Mellékhatások: fáradtságérzés, fémes ízérzés a szájban, hasmenés, émelygés, hányás. Az élelmiszer fontos szerepet játszik a mellékhatások csökkentésében, ezért ajánlatos az élelmiszerekkel kísérletezni a mellékhatás megkönnyítése érdekében. Ha mégis elkezdődik a hányás (a gyógyszer már két órán belül a bélben van), akkor az orvosok nem javasolják egy további dózis beadását. A mellékhatások csökkentése érdekében a ritonavirt két hétig növekvő sorrendben kell alkalmazni.

Amprenavir (Agenaraz). Mellékhatások: kiütés (20% átvevő), émelygés, hányás, hasmenés, görcsös vagy bizsergő érzés a szájban. proteáz inhibitorok bevitel is okozhat változásokat vércukorszint (ritka esetben a cukorbetegség), emelkedett vérzsírszint, lipodisztrófia (újraelosztása zsír). A hemofíliában vérzéses esetek voltak.

Atazanavir (Reyatas). Mellékhatások: emelkedett bilirubin, fejfájás, fájdalom, vagy zsibbadás a végtagokban, hányinger, hasmenés, és bőrkiütés. Ritkán ritmuszavar (szívritmus megszüntetése). proteáz inhibitorok bevitel is okozhat változásokat vércukorszint (ritka esetben a cukorbetegség), emelkedett vérzsírszint, lipodisztrófia (újraelosztása zsír). A hemofíliában vérzéses esetek voltak.

A HIV-fertőzött sejt a genomjában olyan provírust tartalmaz, amely képes új vírusok előállítására. Kezdetben egy hosszú fehérje láncot állítanak elő a vírus RNS-en. Ahhoz, hogy új, teljes körű vírusokat szerezzen, ezt a láncot egy új vírusok szerkezetének jövőbeni egyedi elemeire kell osztani - a proteáz nevű virális genom által kódolt speciális enzim segítségével. Enzim nélkül a vírus nem képes hosszú fehérje prekurzor molekulát vágni, és teljes vírusú fehérjéket alkot. Természetesen a tudósok olyan kémiai vegyületeket keresnek, amelyek zavarják a proteáz munkáját. Az ezen alapon megjelenő gyógyszereket egy proteáz inhibitorok (PI) egy osztályába sorolták. A PI-k specifikusan kötődnek a proteáz enzim helyéhez, amely a vírus prekurzor fehérjét "vágja" a fertőzött sejtben. Ennek eredményeként az enzim leáll, és új vírusrészecskék építése lehetetlenné válik.

A gyógyszerek e csoportja a 90-es évek közepén jelent meg. A reverz transzkriptáz inhibitorokkal ellentétben a proteázinhibitorok sokkal specifikusabbak a hatásukban, és gyakorlatilag nincsenek hatással a sejt saját enzimrendszerének működésére. Továbbá, mivel a proteáz inhibitorok hatnak a vírus nagyon kis mennyiségben, ezek mellékhatása a szervezetre is minimális.

Az első csoport a készítmény HIV-proteáz-inhibitorok saquinavir kapta a gyógyszer nevét, és kereskedelmi - Invirase. egy sor ilyen gyógyszerek utána jött: ritonavir (Norvir), indinavir (Crixivan), nelfinavir (Viracept), amprenavir (Ageneraza), lopinavir (Kaletraval - ritonavirrel kombinálva), atazanavir (Reyataz).

A proteázgátlókon alapuló készítmények hátrányai vannak. A terápia módja nagyszámú tabletta használatát és egyértelmű használatát jelenti. A proteáz inhibitorai nem jelentenek mellékhatásokat, különösen, hogy az anyagcsere során okozott változások szívbetegségekhez vezetnek.

Az egyik legfrissebb gyógyszer előállítása - atazanavir (Reyataz) - az első proteázinhibitor lett, amelyet naponta csak egyszer kell bevenni. A protézis összes korábbi inhibitorát naponta többször több tablettán kell bevenni. A Reyataz-ot ajánlott napi két tabletta bevenni más vírusellenes szerekkel együtt.

A proteáz inhibitorok

Proteáz gátlók (SP) blokkolja egy másik HIV-proteáz enzim aktivitását, amelyet szintén a pol-gén kódol. Proteáz autokatalízis hordozza saját prekurzor fehérje, majd hasítja egyéb virális prekurzor fehérjéket, így a képződését funkcionálisan aktív végleges virális fehérjéket.

Jellemzően a proteáz hatásos a kiömlés alatt vagy után virion a sejt felszínéről és a PI által blokkolva. A proteáz enzim kristályszerkezetének azonosítása, mint például az RT kristályos szerkezete, segített ilyen vírusellenes gyógyszerek kifejlesztésében.

Számítógépes modellezéssel anyagokat azonosítottak, amely a funkcionálisan aktív HIV-1 proteáz dimer formájába beépíthető a proteáz-rés aktív centrumába.

Jelenleg időgazdálkodás az USA Food and Drug Administration (FDA) 10 gyógyszert jóváhagyott - a HIV-fertőzés kezelésére szolgáló virális proteáz inhibitorokat. Ezek a gyógyszerek váltak jelentős érzés a HIV és meghatározott fogalmát a kezelés, valamint a használt szerek tumoros megbetegedések kezelésére. Tény, hogy a inhibitor hozzáadása, hogy a két gyógyszer különböző mechanizmusa antivirális hatás révén (például, retrovírus reverz transzkriptáz inhibitorokkal, nukleozid vagy nem nukleozid jellegű) vezetett a megjelenése HAART.

Azonban az összes használt gyógyszer proteáz inhibitorok csoportjai (PI) súlyos mellékhatások kialakulásához vezethet, és kölcsönhatásba léphet más gyógyszerekkel. Például, ha rendel IP figyelembe kell venni a különböző tényezők, beleértve a kölcsönhatás a különböző sztatinok, antibiotikumok, véralvadásgátlók, valamint más vírusellenes gyógyszerek, és ezen kívül, az élelmiszer, mint a fokhagyma.

Eredetileg szigorú órákra volt szükség proteáz inhibitorokat alkalmazva (PI) (pl. Az indinavirt [Crixivant] 8 óránként kell bevenni); egyébként előfordulhat a vírusrezisztencia gyors fejlődése, és keresztreakciót tapasztaltak más PI-kkel). A proteázgátlók modern receptreceptorai lehetővé tették, hogy elkerüljék a fogadás határidejét és a táplálékfelvételhez való kommunikációt.

A tipranavir és a ritanovir kombinációja nagyon erős antivirális aktivitást mutat a HIV-fertőzésben szenvedő betegek más PI-khez képest, akiknek többszörös gyógyszerrezisztenciája van. Ezenkívül a nemrégiben regisztrált IP darunavir (Presista), amely a HIV-izolátumokra hat, és amelynek csökkent érzékenysége van más PI-kkel szemben.

Proteáz inhibitor (SP) a ritonavir a citokróm P-450 erős inhibitora, amely részt vesz a PI-k metabolizmusában a májban. A szakinavirt együtt alkalmazva az utóbbi mérgező hatását figyelték meg. Mivel azonban a saquinavir gyenge orális biohasznosulása van, a ritonavir fokozhatja terápiás hatását. Ezért alacsony dózisú PI-k alkalmazhatók a ritonavirrel együtt.
Ebben a tekintetben a szakinavirt általában ritonavirrel és más proteázinhibitorokkal együtt alkalmazzák.

Fontos megfontolni a biohasznosulást bizonyos proteázinhibitorok (különösen a saquin-vira) és a vér-agy gáton való bejutás képességét, valamint a vírus más víztározóinak elérését a testben. Például, mostanáig sem a készítmények proteáz inhibitorok nem tudta eredményesen behatoljon a cerebrospinalis folyadék (CSF) (miatt az erős kötési proteinekkel) kapcsolatban, amit figyelembe kell venni annak lehetőségét, szöveti ezekben rezisztens törzsek, a gyógyszer hatását.

(A) vírusrészecskék fonadarab formájában, spongyozva egy T-sejtvonal sejtjéből, amelyet proteázmentes vírussal fertőztek.
A részecskék morfológiája hasonló a proteázgátlóval kezelt sejtek által kibocsátott vírusok morfológiájához.
(B) Összehasonlításképpen a vad típusú vírusokat, amelyeket T sejtvonal sejtek izolálnak. A skála 100 nm.


Kapcsolódó Cikkek Hepatitis