Immunitás a hepatitis C különböző formáiban

Nikolaeva LI, Olenina LV, Kolesanova EF
Biomedikai Kémiai Intézet, RAMS, Moszkva.

Rövidítések jegyzéke:
IFN - interferon,
CTL - citotoxikus T-limfociták,
A HLA humán leukocita antigén,
TNF - tumor nekrózis faktor.

BEVEZETÉS

Mintegy 3% -át a világ népességének fertőzött hepatitis C vírus (HCV), ami komoly veszélyt jelent az emberi egészségre, mert nagyon nagy a valószínűsége (85%) a krónikus hepatitis C (CHC), ami végül cirrhosis és a hepatocellularis carcinoma.

A legtöbb ember akut hepatitis C, az immunrendszer nem képes a vírus, ami lehetővé teszi, hogy szaporodik a hosszú sor májsejtek és egyéb sejtek. Így, a betegek erős humorális és celluláris immunválasz mind a szerkezeti és nem szerkezeti fehérjék a virusaA lábadozók, és kísérletileg fertőzött csimpánzok (az egyetlen érzékenységét állatok) olyan védtelen által ismételt újbóli fertőzés ugyanazon vagy más vírusizolátumot. Ezen kívül van egy normális valószínűsége fejlődő krónikus hepatitis. Mindezek a tények azt mutatják, hiányzik a védő immunitás akut hepatitis C, és nem különösen releváns mechanizmusok, amelyek a vírus kiszabadul beazonosítását és felszámolását semlegesítő antitestek és az immunrendszer sejtjeit.

Ez a felülvizsgálat a vírus faktorok szerepére fordul a krónikus HCV fertőzés kialakulásában és az immunitás jellemzőiben az akut és krónikus hepatitis C-ben.

A VÍRUSSZERKEZET TULAJDONSÁGAI.

A HCV genom egy kis gömbölyű vírus, amely protein-lipid borítékot, nukleokapszidot és egyszálú lineáris RNS-t tartalmaz. A vírus mérete a különböző analitikai módszerek szerint körülbelül 30-60 nm. A taxonómiai hierarchiában a HCV a Flaviviridae családba tartozik a Hepacivirus nemhez tartozó nemzetségbe.

A vírus RNS 9.400-9.600 nukleotidból áll és pozitív polaritással rendelkezik. A genomnak van egy nyitott leolvasási kerete, amelyet az 5 'és a 3' végeken nem kódoló régiók (NPO) határolnak. A nyitott leolvasási keret egy polipeptidet kódol, amelynek értéke különböző vírusizolátumok esetében változik a 3008-3037 aminosavmaradékból. Ezt a polipeptidet vírusos és celluláris jelátvivő proteázok 3 szerkezeti és 6 nem strukturális fehérjébe hasítják (1.

1. ábra. A kiindulási virális polipeptid és annak feldolgozása. A szimbólumok mutatják a hasítási helyeket: - jel sejtek peptidázok; - NS2 / NS3 proteáz; | | virális szerin-proteáz. A vírusfehérjék aminosavmaradványait számokkal jelöltük.

A HCV genom megkülönböztető jellemzője sokrétű és néha jelentős genetikai változatok. A vírus összes izolátuma, a genom hasonlóságától függően, 6 vagy 11 genotípusra és több tucat altípusra osztható. Ezenkívül fertőzött betegekben a vírus olyan virionokkészleteként létezik, amelyek kissé módosított, de szorosan összefüggő genomokat tartalmaznak, az úgynevezett kvázi fajokat.

A vírus genomjában a leginkább konzervált az 5'- és 3'-terminális NPO. Az 5'-terminális NPO kötődik a riboszómához és tartalmaz egy olyan régiót, amely minden izolátumra konzerválva van. Ez egy erősen rendezett másodlagos szerkezete és képez egy belső riboszomális belépési hely (VRVU) biztosítása RNS transzlációt a „capping” és -független előíró mechanizmust az iniciációs kodon AUG pozícióban 342. VRVU Transzlációs aktivitás alacsony, de növeli a kölcsönhatás bizonyos celluláris fehérjékkel. Azt találtuk, hogy az egyikük egy kötőfehérje polipirimidin traktus (BSPT), és adott esetben, L. heterogén nukleáris ribonukleoprotein On adás is vliyaet kötési BSPT genomi régiót kódoló mag fehérjéhez, és az X-régió a 3'-terminális NCO. 3'-terminális végei NCO hagyományos poli (U) traktus és az újonnan felfedezett nukleotid 98-X-régióban. A poli (U) traktus rendkívül heterogén a vírus izolátumai között. Az X-régió nagyon konzervatív és nagyon rendezett másodlagos szerkezettel rendelkezik. Valószínűleg részt vesz a replikációs komplex fehérjék összeszerelésében. A folyamatok replikációs iniciációs és szabályozását a 3'-terminális NCO tud kommunikálni BSPT és heterogén nukleáris ribonukleoprotein C

Cor fehérje.

Ez a fehérje virális nukleokapszidot képez. Azt találták, hogy létezhet mind teljes hosszúságú formában (p21 néven ismert és 191 aminosavmaradékot tartalmaz), mind a csonka C-terminálisban. A legalább 174 aminosav hosszúságú fehérjék lokalizálódnak a citoplazmában, és rövidebb fehérjéket találnak a magban. Feltételezzük, hogy a fehérje csonkult formái fontos szerepet játszanak a hepatocarcinogenezisben. Nemrégiben bebizonyosodott, hogy a magfehérje képes a b-limfotoxin intracelluláris hatásának modulálására úgy, hogy kölcsönhatásba lép a receptor citoplazmatikus részével. A nukleokapszid fehérje befolyásolja a gyulladásos folyamatok szabályozásában szerepet játszó transzkripciós faktorokat. A trigliceridek celluláris metabolizmusában is zavart okozhat. A nukleokapszid fehérje valószínűleg felelős az elhúzódó immunszuppresszióért. Ez a vírus egyik legimmunogénabb fehérje. Általában erőteljes T- és B-sejtes válaszokat indukál.

A kapszulázott fehérjék.

A borítékfehérjék (E1 és E2) nem kovalensen kötött heterodimereket képeznek. Mindkét fehérje intenzíven glikozilezett, E1-ben, 5-6 potenciális N-glikozilációs helyet mutatnak ki E2-11-ben hasonló helyeken. A héjfehérjék megkülönböztető szerkezeti jellemzője azoknak a régióknak a jelenléte, ahol az aminosavmaradékok nagy gyakorisággal cserélődnek, amelyeket variábilis és hipervariábilis zónáknak neveznek. Az E2-ben a virális polipeptid két legváltozóbb régiója van: HVR1 (27 aminosavmaradék) és HVR2 (7 aminosavmaradék), amelyek az E2 N-terminális részében lokalizálódnak. Az E2 fehérje kétféle formában létezhet: normál és hosszúkás, amely egy kis p7 peptidet tartalmaz, a C-terminálison. Mindkét héjprotein részben a lipid kettős rétegbe merül. De a polipeptid láncuk nagy része a kettős réteg külső felületén van kitéve, és rendelkezik antigenitással. Valószínűleg a héjproteinek felelősek a vírus tropizmusáért. Azt találták, hogy a rekombináns E2 fehérje kölcsönhatásba hozza in vitro CD81-gyel, amely lehet a HHC-receptor.

Nem strukturális fehérjék.

Az NS2 fehérjét az NS2 / NS3 proteázzal végzett autokatalitikus hasítás képezi. Ennek a proteáznak az aktív régiója tartalmazza az NS2 C-terminálisját és az NS3 N-terminálisját. Ebben a proteázban más proteolitikus feldolgozási funkciókat nem találtunk.

Az NS3 fehérje számos katalitikus funkcióval rendelkezik. A proteáz aktivitás N-terminális doménnel rendelkezik. Ez a szerin-proteáz szerepet játszik majdnem minden virális nem-strukturális fehérje feldolgozásában. A proteáz doménben nagyon gyenge immunogenitást találtunk. Az NS3 fehérje C-terminális doménje ATPáz / helikáz aktivitással rendelkezik, amely katalizálja a "cap" szintézist a genomiális RNS-ben. Az NS3 elleni immunválasz ezen a területen összpontosul.

Az NS4 régió 2 fehérjét tartalmaz NS4A és NS4B néven. Az első fehérje a szerin-proteáz kofaktoraként működik. Feltételezzük, hogy a második fehérje részt vesz a HCV-replikatív komplex kialakulásában. Az NS4A genotípusban a B epitópok specifikusak. T-epitópokat találtak a fehérjében is.

Az NS5 régió 2 fehérjét tartalmaz - NS5A és NS5B. Az NS5A fehérjét intenzíven foszforilálják. Valószínűleg ez a vírus replikációs komplexének egy komponense. Egy fertőzött sejtben ez a protein a nukleáris periplazmatikus membrán közelében található az NS5B fehérjével együtt. Mint ismeretes, az NS5B RNS-függő RNS polimerázként funkcionál. A 3 '-5' -exonukleáz aktivitás hiánya miatt ez az RNS polimeráz sok hibát okoz a replikáció során, ami magas mutációs sebességhez vezet. Az NS5 régió mindkét fehérje immunogén.

B-CELLULAR VÁLASZ.

A hepatitis C akut fázisában szenvedő betegeknél a vírus szerkezeti fehérjéinek ellenanyagait általában 6-8 héttel a fertőzés után észlelték, és a vírus RNS-je egy kicsit korábban - 2-4 héten belül. Az időintervallumok lehetséges eltérései a vírus bejött dózisával, a fertőzés módjával és az immunrendszer állapotával kapcsolatosak. A WHO szerint a hepatitis C akut fázisa 6 hónap. Bár most bebizonyosodott, hogy a szerotonin átalakulása után a viremia kumulatív időtartamra átlagosan 19 hónap (14-45 hónap).

Neutralizáló antitest HCV fehérjék egyik leghatékonyabb mechanizmusok megszüntetése vírus. De mivel meghatározó az igazi semlegesítő antitestek minden esetben a betegség kell használni minden antigéneket az izolált vírus variánsok és ellenőrizze semlegesítés csimpánzokban, ez a tényleges meghatározását kérhető anti-E2 antitestek, amelyek semlegesítik kötődését a vírust a sejtek (ún NOB ellenanyag). Úgy tartják, hogy több epitóp NOB. Az egyik része lokalizálódik hipervariábilis régiójában E2, míg a másik a területen a konzervatív. Ez bizonyította, hogy a csimpánzok immunizálást követően rekombináns burokfehérjék NOB titerei 1: 600, és a magasabb, védve vannak a kezdeti fertőzés. NOB titerek betegeknél az akut fázisban lehet értéke széles tartományban 0-1: 6000. Nem volt egyértelmű összefüggés a NOB titerek és az akut hepatitisz C kimenetele között. De a jövőbeli rekonvaleszcens címek között a NOB nem volt túl magas. Valószínűleg más semlegesítő epitópokat, amelyek befolyásolják az eredményt az akut hepatitis C vagy egyéb immunválaszt tényezők. Azonban krónikusan fertőzött betegek magas titere NOB több mint 3 hónap, akkor ott volt a megszüntetése a vírus. A lábadozó antitestek burokfehérjék fokozatosan csökken, de néhány közülük sokáig ezek az antitestek keringenek alacsony vettük le.

Az E1 fehérje egyes epitópjainak akut hepatitisz C-ben betöltött szerepéről semmi sem ismert. Érdekes adatokat kaptunk HCV-cirrhosisos betegek vizsgálatakor máj transzplantáció után. Az akut visszatérő Hepatitis C kifejlődésével ezeknél a betegeknél csak az anti-E1 antitestek szintje emelkedett. A krioglobulinémia az E1 fehérje ellenes antitestjeinek alacsonyabb szintjéhez és az oltvány súlyosabb elváltozásaihoz kapcsolódott.

Kimutatták, hogy a hepatitis C akut fázisának első hónapjában, amikor az antitestek mennyisége jelentéktelen, csak a fehérje mennyisége nő, olyan gyorsan, mint a vírus RNS. A fehérje fehérjetartalmának kvantitatív elemzése nem mutatott különbséget a jövő feltöltődésében és krónikájában. 6 hónapos akut hepatitis C után az RNS növekedési sebessége és a mókus fehérje kezd csökkenni. Az akut hepatitisz C-ből csaknem minden betegnek egész életen át tartó corb antitestje van, valószínűleg a fehérje magas immunogenitása miatt.

Az akut fázisban a nem strukturális fehérjék elleni antitestek később kerülnek meghatározásra, mint a strukturális fehérjék elleni antitestek. Az NS3 fehérje-protein-antitestek ritkábban alakulnak (a vizsgált 10% -nál), mint az ATP / helikáz doménhez. Gyakran az akut fázis végén a betegek megbetegedése során az anti-NS3 antitestek titere csökken, mielőtt a vírus eltűnik. Ugyanezt az eredményt kaptuk a kísérletileg fertőzött csimpánzok humorális válaszának vizsgálatában. Valószínű, hogy a hepatitis C akut fázisában az NS3 elleni antitestek hosszú távú titerei a krónikus állapot jelzőjeként tekinthetők. Az NS4 fehérje akut fázisban lévő ellenanyagait mind magas, mind alacsony titerben detektáljuk. Nem találtunk összefüggést a betegség kimenetelével. Az NS5 elleni antitestek nagy titerek esetén az akut fázis végén hátrányos tulajdonságnak tekinthetők.

A krónikus HCV-fertőzés általában 10 és 25 év között tart, a HCV klinikai tüneteinek fokozatos növekedésével. A krónikus HCV fertőzés során a vírus legfontosabb verziója semlegesíthető, de kisebb változatokat hoznak létre. A HHC-sejtek egy mozgó célpontja, amelyet a gazdaszervezet immunrendszere korlátoz. Érdekes adatokat nyertünk a CHC és az agammaglobulinémia vizsgálata során. A páciens izolátuma nem volt genetikai variabilitással a HVR1-ben, ahol a kváziféle variánsok közötti különbségek egyik fő területe található. Valószínűleg a HVR1 variábilitása az immunpróba eredménye, amely a vírus azon változatainak kiválasztásához vezet, amelyek ellenállnak a semlegesítésnek. Egy új nagy kvázi-típus megjelenését a viremia növekedése és a virális fehérjék elleni IgM-ellenanyagok titerének növekedése kísérte. Fokozatosan ez az új nagy változat helyébe lép. Egy ilyen folyamat periodikus hullámszerű viremiához vezet, melyet a CHC exacerbációja és az antitestek szintjének emelkedése kísér.

Mivel a neutralizáló antitestek jelentős szerepet játszanak a kórokozók eltávolításában, meg kell érteni a HBV-fertőzésben rejlő lehetőségeket. Ismert, hogy semlegesítő antitestek jönnek létre a glikoproteinek kollíziójára, amit kísérletileg a csimpánzok kísérletei igazolnak. Feltételezzük, hogy a fő semlegesítő antitestek keletkeznek az E2 fehérjében, amelyben mind lineáris, mind konformációs B epitópok találhatók. A HVR1-hely epitóp-feltérképezésében kimutatták, hogy valóban számos lineáris determinánst tartalmaz, amelyek valószínűleg izolátum-specifikusak. A HVR1 heterogenitása extrém. A HVR1 primer struktúrájának elemzésében felismertük az aminosavhelyettesítések elveit ebben a régióban. A helyettesítés bizonyos olyan fizikai-kémiai tulajdonságokkal rendelkező aminosavakra korlátozódik, amelyek bizonyos pozíciók rendkívül konzervatívak. A hosszúság állandósága, a b-turns és a konzervatív hidrofób pozíciók egyértelmű mintázata azt mutatja, hogy a HVR1-nek bizonyos térszerkezete van, annak aminosavszekvenciáinak nagy változékonysága ellenére. A kvázi fajok eltérő változásának analízise az egyetlen forrásból fertőzött betegeknél azt mutatta, hogy a HVR1 nem vesz részt véletlenszerű genetikai sodródásban. A mutációkat mind pozitív szelekció (immunnyomás), mind negatív (funkcionális tulajdonságok, esetleg szöveti tropizmus) szabályozzák. Megerősítették, hogy lehetnek semlegesítő determinánsok, amelyek keresztreaktivitást mutatnak a különböző HBV izolátumoktól függetlenül a genotípustól, és nem kapcsolódnak a HVR1 helyhez.

Milyen lehetőségek vannak az antitestek semlegesítésére a krónikus HHV-fertőzésben? Az in vivo és in vitro vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy krónikus HCV fertőzésben szenvedő betegeknél semlegesítő antitestek keletkeznek. De ezeknek az antitesteknek a hatékonysága korlátozott, mivel nem irányulnak a kvázi-fajkészletben található kisebb vírusváltozatok ellen. Ez pedig kisebb vírusváltozatok felhalmozódásához vezet, amelyek közül elsősorban a kvázi fajok, a legkevésbé felismerhető semlegesítő antitestek előnyben részesülnek. A vírus magas mutációjának köszönhetően folyamatosan megjelenik egy sor új új vírusváltozat, köztük kvázi-fajok eluálják a semlegesítő antitesteket.

A humorális immunitás HBV-fertőzésének hatékonysága alacsony lehet, mivel a vírusváltozatok stabilitása antitestekkel való semlegesítéshez vezet; vírus-specifikus antitestek lassú megjelenése; a HBV fehérjék gyengén immunogenitása és az alacsony antitest titerek.

T-CELLULÁRIS VÁLASZ.

A CD4 + T-segítő limfociták reakciója

Talán a vírusellenes T-sejt-válasz központi szerepet játszik a HBV eliminálásában, mivel a semlegesítő antitestek gyakran nagyon hatástalanok. A T helper (Th) limfociták felismerik a II. Osztályú HLA-komplex által képviselt vírus antigén peptideket az antigén-prezentáló sejtek felszíni membránján. A citokinprofil típusától függően a Th-sejtek két csoportra oszthatók: Th1 és Th2. Az előbbiek IFNg-t és IL2-t termelnek, stimulálva a T-sejt-választ és a citotoxikus T-limfocita aktivitást, és az utóbbi IL4-et és IL10-et termelnek, stimulálva a B-sejt-választ. Így a Th-limfociták jelentős szerepet játszanak az immunválasz szabályozásában.

A hepatitis C akut fázisának kezdetén a Th-limfociták kimutathatók a különböző HBV-antigének perifériás vérében. A Th lymphocyták proliferatív válasza a HBC összes strukturális és nem strukturális fehérjéjére utal Th-epitóp jelenlétére minden virális fehérjében. A T-sejt-válasz analízise akut fázisban szenvedő betegeknél a Th-válasz intenzitásában mutatkozott. Néhány olyan beteg esetében, akik gyakran normál vagy alacsony szintű alanin-transzaminázzal rendelkeztek, intenzív Th-választ mutatott a vírusfehérjék széles skálájára és a Th1-sejt citokinek emelkedett szintjére. Ezt követően megszüntették a vírust. A jövő krónikájában az akut fázisban a vírus specifikus Th válasz alacsonyabb volt, és a Th2 típusú citokinek domináltak.

Valószínűleg vannak olyan legfontosabb epitópok az E2, Kor és NS3 fehérjékben, amelyek a legfontosabbak a fertőzésből való kilépéshez. Így az E2-protein HVR1-régiójának C-terminális részén egy Th-epitóp van jelen, amely részt vesz ezen hipervariábilis régió antitestek indukálásában. Ez az epitóp interogén keresztreaktivitást mutat, ami valószínűleg a HLA-molekulákhoz kötődő speciális hely jelenléte miatt következik be. Csak a HVR1-re adott Th-re adott válaszban szenvedő betegeknél találtak ellenanyagot ennek a hipervariábilis régiónak, bár minden betegben anti-E2 antitesteket találtak. Valószínűleg a HVR1-re specifikus Th-sejtek szükségesek a neutralizáló antitestek kiváltásához (amint korábban leírtuk, az egyik NOB epitóp HVR1-ben lokalizálódik).

Valószínű, hogy az akut fázisban a korai intenzív Th-sejt-válasz az NS3-proteinre a helyreállításhoz társul. Az NS3-ban több Th-epitóp is van feltérképezve. Az immundomináns epitóp a 1248-1261. Aminosavmaradék régiójában lokalizálódik. Nagyon kötőképes a leggyakoribb HLA-DR allélokkal. Két másik, a 1388-1407. Aminosavas helyeken lokalizált epitópok valószínűleg nem olyan jelentősek, mivel nagyon korlátozott kötési mintázatuk van a HLA-DR allélekre.

Számos Th-epitóp található a nukleokapszid fehérjében. Javasolt, hogy a vírus megszüntetéséhez elengedhetetlen a limfociták Th-jének ilyen epitópok általi felismerése. A hepatitis C akut fázisában vírus-specifikus Th-limfociták találhatók mind a perifériás vérben, mind a májban.

A krónikus HBV-fertőzött betegek jelentősen növelték a vírus-specifikus Th2-sejtek és citokinek tartalmát. A Th1 / Th2 citokin termelésének romlott egyensúlya fontos szerepet játszhat a krónikus HBV fertőzés immunopatogenezisében. Kimutatták az IFNg és az IL12 szint CHC szintjének csökkenését. Ez a hiány az IL10 emelkedett szintjének, az IFNg feltételezett negatív szabályozójának a következménye. A megnövekedett Th2-sejtszám a CHC-ben csökkenhet a ribavirin és az IFNa együttes terápiájában. Megállapították, hogy az IFNa-kezelést követően klinikai és biokémiai javulást mutató betegeknél a Th1 citokinek szintje nőtt, és az NS3 és NS4 fehérjékre adott Th-sejt-válasz növekedett. Míg az IFN-terápia pozitív eredményének hiánya összefügg a kukorica és az NS5 fehérjékre adott Th-válasz növekedésével. Az aktív CHC-ben szenvedő betegeknél jelentősen megnövekedett proliferatív válasz a fehérjepeptid peptidekre, mint a HBV fertőzés tünetmentes hordozói és az interferon terápia után történő feltöltés. Valószínű, hogy a korrelációban lévő immunodomináns epitópokra adott Th sejtválasz korrelál a HCG aktivitásával. Nemrégiben bebizonyosodott, hogy egereken végzett modellkísérletekben a fehérje a gazdaszervezet immunválaszának elnyomását okozhatja a vakcina vírusnak. A rekombináns vakcina vírus és a HHC Large M.K. és a szerzők úgy találták, hogy a kukoricaprotein felelős az immunszuppresszióért, az IFNg és az IL2 csökkent termeléséért, az elhúzódó viremia és a megfertőzött egerek halandóságának növekedéséért.

Mi a vírus-specifikus Th-limfociták eloszlása ​​a CHC-ben a májban? Felnőtteknél a máj nem tartalmaz alkotmányos nyirokszövetet, így a hepatitis C esetében az intrahepatikus T-limfociták kompartmentálisak. A HCV-ben szenvedő betegek biopsziás mintáin mindig nagy az eltérés az aktivált T-sejtek és az antigénspecifikus T-sejtek százalékában. Tipikusan az intrahepaticus T-sejtek 40-80% -ában aktivációs markerek vannak, de a T-sejtek mindössze 0,5% -a specifikus bármely HHC fehérje számára. Valószínűleg antigén-független aktiválása van a T-sejteknél a májban a CHC-ben. A magra jellemző intrahepatikus Th-limfociták létezése NS5-nek bizonyult NS4-nek. A máj biopsziás minták elemzése a CD8 + CD45RO + limfociták (memória populáció) prevalenciáját mutatta ki lobilláris és periportális gyulladásos területeken. A limfoid tüsző közegében CD20 + B sejteket találtunk, és kis mennyiségben CD4 + T-sejteket találtunk, amelyek egy CB45RA + markerrel rendelkeztek (egy egyszerű populáció). A CD4 + / CD8 + máj T-limfociták aránya a viremiától függött, de nem függött a vírus genotípusától.

Az akut hepatitis C-t (8-17 évvel ezelőtt) szenvedő betegek vizsgálata során számos vírusfehérjére erős és multispecifikus Th-válasz alakult ki. A vírusellenes Th választ leginkább a Th1 limfociták képviselik. Ezek a tények a hosszú élettartamú Th memória sejtek létezését sugallják.

A CD8 + citotoxikus T-limfociták reakciója.

Gyakorlatilag az összes sejtek a szervezet kifejeznek HLA molekulák I. osztályú, amelyek szkennelt kiterjesztése receptorok a T-sejtek, amely egy olyan mechanizmust az antigén azonosítására és megszüntetése a vírus-fertőzött sejtek. Általában bármely intracellulárisan szintetizált vírus fehérje a citoplazmában rövid peptidekké hasítható. A peptideket ezután az endoplazmatikus retikulumba szállítják, ahol az I. osztályú HLA molekulákhoz kötődnek. Az ilyen peptidek szerkezeti motívumot tartalmaznak, amely affinitással rendelkezik egy specifikus HLA haplotípusra. Mivel a vírusfehérjék kifejezve a korai szakaszában a replikációs ciklusa a vírus, a vírus-fertőzött sejtek célzott citotoxikus T-limfociták (CTL) megjelenése előtt az új vírus-utód. HCV eltér más hepatotrop vírusok rendkívül alacsony virémia, és stimulálása CTL-válasz alakul ki alacsony koncentrációban a virális antigének. Mindazonáltal a CTL-válasz kimutatható mind krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegekben, mind az akut fázisban szenvedő betegeknél. Bár a CTL-válasz szerepét a betegség akut fázisában kevés tanulmányozta. A csimpánz májában a CTL-választ az akut fázisban figyelték meg, de nem volt elég erős ahhoz, hogy megelőzze a krónikus fertőzés kialakulását. Ibe M. és munkatársai azonosították egy epitóp, amelyet azután egy erős specifikus CTL-válasz során az akut fázis a hepatitis C egy betegben található az NS3 fehérjét. A mutációk ebben a folyamatban befolyásolták a HLA-molekulához való kötődését a CTL-felismerés teljes megelőzéséig. Bár az epitópra erős CTL-választ figyeltek meg a betegség akut fázisában, de a recidiválás után egy hónap múlva már nem volt kimutatható. A szűkös kísérleti adatok lehet azzal a ténnyel magyarázható, hogy egy nagyon korlátozott számú CTL-epitópok lehet felismerni CTL akut fázisában a hepatitis C, valamint a relatív szűkössége rendelkezésre álló kutatási az akut fázis, amely gyakran előfordul tünetmentes.

A krónikus hepatitis C betegek nagy csoportjain végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a CTL válasz rendkívül heterogén a HCV-fertőzött betegek körében. Az esetek 30-46% -ában figyelemre méltó CTL-válasz észlelhető. A CTL-válasz mértéke a kimutatható és a perifériás vérben (PBMC) májban és mononukleáris sejtekben kimutatható volt. A különböző epitópok egyidejű CTL-válaszának képessége szintén változott az egy epitóp válaszától a 5 különböző epitóp egyidejű felismeréséig. A HCV fehérjékben mind izolátum-specifikus, mind keresztreaktív CTL-epitópok találhatók. Általánosságban elmondható, hogy a keresztreaktív válasz a magban lévő epitópokról van szó. Nincs összefüggés a CTL-specifikus aktivitás jelenlétében vagy hiányában a májban, és olyan faktorok, mint a nem, az életkor, a betegség időtartamának vagy a fertőzés módja. Számos tanulmány kimutatta, hogy a viremia szintje sokkal alacsonyabb a kimutatható CTL-válaszban szenvedő betegeknél, de máshol a megállapított szabályosságot nem erősítették meg. A májban detektálható anti-HCV CTL aktivitású betegeknél magasabb a szérum aminotranszferáz szintje, és a szövettani adatok alapján fokozottabb periportális és portalális gyulladás volt.

A CTL válasz egyénenként változik, és csak olyan HLA-típusokra korlátozódik, amelyek meghatározzák, hogy a vírus mely epitópai mutathatók be az immunrendszerre. A mai napig több mint 37 víruspecifikus CTL-epitópot képvisel 15 HLA I. osztályú molekula (1. táblázat). A heterogén CTL-válasz a vírus bármely szerkezeti és nem-strukturális fehérjére irányulhat. Még ugyanabban a HLA-típusban szenvedő betegeknél sem azonosították ugyanazokat a CTL-epitópokat, csak ritka kivételekkel. Így a rendelkezésre álló adatok azt jelezhetik, hogy a krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegeknél a CTL-válasz nem ér el maximális potenciát. Úgy tartják, hogy a peptid lenne, erősen immunogén ha képes kötődni mutatja be HLA-molekula nagy affinitással, a komplex „HLA-peptid” képviseli egy nagyfrekvenciás a fertőzött sejt felszínén, és nagy affinitással a T-sejt-receptor, és a a specifikus CTL prekurzorainak koncentrációja igen magas. Emerging vagy mutánsai kapott replikációs előnyök kisebb eltérések kvazividovogo beállítani képes indukálni egy elmozdulást az egyik immundomináns epitóp egy másik, még akkor is, ha a CTL-válasz indukálódik peptid ellen, amelyben a mutáció történt. A heterogén víruspopulációban hatékonyságát CTL-válasz különböző epitopjaihoz ez egy kicsit kiszámítható és komplexet képez oszcilláló dinamika időben. Az immundominancia eltolódása növelheti a vírusterhelést és a betegség progresszióját okozhatja. Így, bár a HCV-specifikus CTL-ek, amelyek a májban, és a PBMC-frakcióban a krónikus hepatitis C, és felismerik több epitópok, valószínűleg egyikük nem nevezhető immundomináns.

A CTL nyilvánvalóan szerepet játszik a HCV replikációjának korlátozásában. Ez a válasz nem elegendő a krónikus fertőzés vírusának teljes megszüntetéséhez, és ezenkívül májkárosodást is okozhat. Ismeretes, hogy a CTL képes gyorsan azonosítani és célozni a HHC antigéneket hordozó lizátum sejteket, anafin, FasL és TNFa-alapú mechanizmusok gyulladása nélkül. A perforin által közvetített citolízis a fertőző májsejtek elpusztításának fő mechanizmusa. De az aktivált CTL-ek a CTL-vel közvetlen kapcsolatban lévő FasL- és TNF-érzékeny nem fertőzött hepatociták halálát is okozhatják. Ebben az esetben a perforin mechanizmus hozzájárulása nagyon elhanyagolható. A TNFa és a TNFb, valamint az aktivált CTL-ből felszabaduló IFNg a CTL-vel való nyílt érintkezés nélkül is sejtvesztést okozhat, azonban ez a folyamat hosszabb, mint az első kettő. A TNF-nek feltételeznie kell a sejtek apoptózisát, ami a szabadgyököknek a mitokondriális elektronszállítási útvonalakból történő szabadon bocsátását és egyes fehérjék szintézisének modulálását közvetíti. A HCC nukleokapszid fehérje és a TNFb receptor intracitoplazmatikus része kölcsönhatása valószínűleg olyan evolúciós választott mechanizmus, amellyel a vírus megakadályozza a gazdasejt idő előtti apoptózisát. A rendelkezésre álló modellsejtkultúrák hiányában a hepatitis C vírus közvetlen citopátia nem vizsgálható teljes mértékben. Javasolt, hogy a citotoxikus sejtek, valamint a T-helper sejtek, CTL, NK sejtek és mások által felszabaduló citokinek felelősek a HCV-fertőzött betegek többszörös májkárosodásáért.

A CHC-ben a CTL-válasz hatástalanságának okait vírus- és gazdafaktor-komplexek határozzák meg. Egyedi HLA betegmolekulák nem biztosíthatják a CTL epitópok hatékony megjelenítését az immunrendszerre. A CTL-válasz függ a vírus által biztosított kvantitatív stimulációtól is, azaz E. a viremia szintjétől. Erős CTL-válasz korlátozhatja a vírus replikációját alacsony szinten, de az ezt követő időintervallumban kisebb mennyiségű vírus nem ad erős stimulációt, és a CTL-válasz csökkenhet. Különleges szerepet játszik a HCV vírus populáció szélsőséges heterogenitása. A viremia szintjének és a vírus új változatainak megjelenése közötti összefüggés pozitív és negatív lehet. Talán egy "elkerülendő" CTL-epitóp kialakulása, amelynek oka akár egyetlen aminosavhelyettesítés is lehet az epitóp régióban. A horgonymaradványok mutációi a HLA-molekulához való kötődés elvesztéséhez vezetnek, azaz az antigén prezentáció megsértéséhez. Lehetséges továbbá, hogy a CTL-epitópokkal szomszédos szekvenciák variációi megváltoztatják az epitópok bemutatását. A T-sejt-receptorokat érintő aminosav-maradványok mutációja az elismerés elvesztését okozhatja, és megakadályozhatja a CTL aktiválódását. A víruselkerülés még hatékonyabb mechanizmusa, mint egy már létező CTL epitóp eltűnése, az antagonizmus, azaz E. a CTL-epitóp új strukturális változatának kialakulása, amely az I. osztályú HLA-hoz kötődik, ugyanolyan specifitással, de ahelyett, hogy stimulálná a CTL-t, amely klonális anergiát okozott. Az elkerülő variánsok és antagonisták kiválasztása viszonylag korai esemény lehet a hepatitis C akut fázisában. Nyilvánvaló, hogy fontos szerepet játszik a vírusos perzisztencia kialakulásában.

Az immunválasz variabilitása összefügg a HLA polimorfizmussal. Az emberi leukocita antigén kritikus genetikai faktor, amely megindítja és ezáltal szabályozza az immunválaszt. Nemrégiben bebizonyosodott, hogy a DQB1 * 0301 és DKB1 * 1101 HLA haplotípusú betegeknél az akut hepatitisz C valószínűsége nagyobb. A progresszív májkárosodásban a CHC-ben az I. osztályú B54 haplotípusok társulnak, míg a DRB1 * 1302 - DQB1 * 0604 osztályú haplotípusok alacsony aktivitást mutatnak. Azonban sokan nem tisztázottak a HLA polimorfizmus szerepéről a HBV fertőzésben. Valószínűbbnek tűnik, hogy az anti-HHC válaszok modulálása több gén komplexének kölcsönhatásával, nem pedig egyszerű allélokkal.

Az interferon vírusellenes hatásai a HBV fertőzésben

A sejtvírussal való fertőzés az a és b interferonok termeléséhez vezet. A T-sejtek IFNg termeléssel történő vírusfertőzésre reagálnak. Az interferonok számos fehérje szintézisét indukálják (2. ábra), amelyek közvetlen vírusellenes és immunmoduláló aktivitást mutatnak (ez utóbbi nem tartozik e szakasz tárgykörébe).

2. ábra. Az interferon vírusellenes hatásainak rendszere a HCV fertőzésben.

A HBV-fertőzéssel az interferon vírusellenes hatásai gyakran nem hatékonyak, valószínűleg azért, mert ez a vírus anti-IFN-védelemmel rendelkezik. A PKR protein kináz elleni védelem létezését mutatjuk be. Ez az enzim foszforilálja az eIF-2a eukarióta iniciációs faktor a-alegységét, amely megakadályozza a fehérjék szintézisét a fertőzött sejtben. Nemrégiben bebizonyosodott, hogy az NS5A vírusfehérje gátolja a protein kináz PKR funkcióját in vivo. 1995-ben először, az 1b altípusú vírussal fertőzött japán betegeknél az NS5A fehérje, amely az INF érzékenységéért felelős. Mivel az IFN-kezelés az egyetlen terápia a CHC-betegek számára, nagy figyelmet fordítanak a vírus anti-IFN-hatásainak vizsgálatára. Nemrég megfigyelték az ISDR helyének és a PKR protein kináznak az interakcióját. Ennek eredményeképpen megzavarják az enzim dimerizációját és funkcionális aktivitását. De az ISDR nukleotidszekvenciában lévő 4 vagy több mutáció felhalmozódása a kontroll izotípushoz (HCV-J) képest a PKR protein kinázzal való kölcsönhatás megzavarásához vezet. Ebben az esetben a PKR protein kináz vírusellenes mechanizmusa hatékony. Eddig azonban nincs egyértelmű összefüggés az ISDR struktúrája és az IFN-kezelés eredményei között. Talán, mert az NS5A-proteinben még van egy másik hely az IFN-akcióban.

A 2 ', 5'-oligo (A) rendszer szerepét HBV fertőzéssel nem vizsgálták alaposan. Indukált IFN 2 ', 5'-oligoadenilát szintetáz (OAC), katalizálja a rövid oligoadenilátok kialakulását, amely hidrolízisnek ellenálló a hagyományos nukleáz alkalmazásával. Ezek az oligoadenilátok aktiválják a 2 ', 5'-oligo (A) -függő RNS-azu L. rejtett formáját. Az egyszálú RNS-t kis fragmentumokra osztják fel. A hepatitis C akut fázisában a szérum OSA (200 picomól / deciliter) magas szintje a fellendüléshez kapcsolódott. Valószínű, hogy a helyreállítás magas szintű endogén IFN-vel és OAS-val társul. Az exogén IFN alkalmazása azonban a CHC kezelésében nem befolyásolta a 2 ', 5' - oligoadenil szintetáz szintjét.

Az interferon-indukáló Mx fehérjék rezisztenciát mutatnak egyes RNS vírusokkal szemben. Ezek a fehérjék a nemrégiben jellemzett GTP-aséhoz tartoznak, amely részt vesz az alapvető celluláris folyamatokban. Az Mx fehérjék szintézise a vírusfertőzések akut fázisában indukálódik. Az IFN-kezelés pozitív eredményének és az MxA fehérje expressziójának magas szintje a krónikusan HBV-fertőzött betegek között történt. Az MxA fehérje vírusellenes hatásának mechanizmusa CHC-ben nem ismeretes. Feltételezzük, hogy ez a fehérje megzavarja a vírusgenom transzportját a sejt kívánt részébe.

Tekintettel arra, hogy az interferon kezelés teljes pozitív eredményét csak a CHC-betegek 8-12% -ában lehet elérni, valószínű, hogy a HHC-nek számos fehérje van, amely hatékonyan ellenáll az IFN-nek.

IMMUNÁLIS KÁRTÉRÍTÉSEK A KRÓNIKUS HAX-INFEKCIÓBAN.

A HCV kölcsönhatása a gazdaszervezet immunrendszerével nem korlátozódik erre a rendszerre a vírushoz idegen biológiai objektumként adott válaszként. Míg az akut hepatitis C, végződő hasznosítás során csak humorális antitest-képző sejt és citotoxikus válasz a HCV (lásd. Korábban), a HCV perzisztencia gyakran vezet károsodott immunrendszer működését. Ezeknek a rendellenességeknek a fő megnyilvánulása a következő: 1) szérumban a szerv-specifikus és nem-specifikus autoantitestek megjelenése, sok esetben az érintett szervek autoimmun károsodásával; 2) cryoglobulinemia; 3) rosszindulatú limfoproliferatív betegségek.

Az autoantitestek a szérumban a CHC-betegek 18-91% -ánál fordulnak elő. A nagy heterogenitása mutatók tűnnek a különbségek eredményeként a készlet által meghatározott autoantitestek. Általában, a krónikus hepatitis C-szérum is kimutatható anti-nukleáris (ANA, a 8-63% -ánál), antigladkomyshechnye (SMA, 5-65%), mitokondriális (AMA, 4-8%), antitiroid (10-20%), trombocitaromboló, mely antitesteket a nukleoprotein, és DNS-t, hogy a máj és a vese mikroszómákban (LKM-1, 0-20%), kardiolipin (22-34%), epiteliális antigének parietális sejtek a gyomor (GPC, 32%) és citoplazmatikus antigének neutrofilek. A autoantitestek jelenléte társul autoimmun betegség, amelynek gyakorisága a HCV betegekben szignifikánsan magasabb volt, mint a nem-fertőzött HCV: planus orális, porphyria cutanea tarda, autoimmun pajzsmirigy-gyulladás és a trombocitopénia, allergiás bőrreakciók, xerostomia és xerophthalmia, autoimmun hepatitisz mellett virális, myositis és myalgia, polineuropátia, Sjögren-szindróma, ízületi fájdalom és az ízületi gyulladás. Olyan betegeknél, akiknél a hepatitis C jellemzi, mint egy nagy diabétesz előfordulása, mint a nem-fertőzött egyének. A jelenléte betegekben hepatitis autoantitestek, különösen LKM-1 vezethet több súlyos májkárosodást amint hisztológiailag és biokémiailag. Sok beteg LKM-1 antitesteket (ellenanyagot a hepatikus mikroszomális citokróm P450 2D6) és CHC fordulnak elő a máj elváltozások hasonló betegeknél megfigyelt autoimmun hepatitis. A citokróm P450 2D6 szintén egy autoantigén beteg autoimmun hepatitisz II típusú. Azonban epitóp specificitását LKM-1 antitestek ez a betegség, és a hepatitis C jelentősen eltérő.

Cryoglobulinemia - egy másik nagyon gyakori összefüggésbe hozható autoimmun betegség a HCV. Megállapítást nyer, 11-62% a krónikus hepatitis C (nagyobb heterogenitás leolvasott lehet az eredménye, a regionális eloszlás a hepatitis C-dependens krioglobulinémia). Azoknál a betegeknél a szérum tartalmazott krioglobulinemichnyh krioglobulinok - immunglobulinok, a kivált, ha a hőmérséklet a normál. A betegek a hepatitis C összekeverjük krioglobulinémia II és III típusú, amelyek jelenléte jellemez kriopretsipitiruyuschih poliklonális IgG-t (III típus) vagy ezek keveréke egy monoklonális IgM reumatoid faktor aktivitás (II típus). A megjelenése krioglobulinok gyakran csökkenése kíséri a koncentráció az aktív komplement faktorok C3 és C4 miatt a rögzítés Krioprecipitátum. Gipokomplementemiya vezet gyorsulás csapadék krioglobulinok, komplement rendszer volt felelős az eltávolítása immunglobulin aggregátumok. Ennek része a krioprecipitátum is megtalálható kapcsolódó antitestek és / vagy alacsony sűrűségű lipoprotein HCV virionok, de az anti-HCV-antitestek nem felelősek krioprecipitációval. Capture krioprecipitátumban virionok bizonyos esetekben torz lehet, vagy akár fals negatív eredmények meghatározása HCV RNS PCR-rel.

Krioprecipitátum képződését az erekben vezet zavar a perifériás vérkeringést és legyőzni érintett szervekben és szövetekben. Cryoglobulinemia vezethet a perifériás és a szisztémás vasculitis, membranoproliferatív glomerulonephritis, izomfájdalom és myositis, ízületi gyulladás, különösen a reumás ízületi gyulladás, Sjögren-szindróma, Reynaud-szindróma, perifériás neuropátia, tüdőfibrózis, és néhány más autoimmun betegségek. A szérum jelenlétében krioglobulinok nem mindig vezet a fejlődés a kóros folyamatokat. Krioglobulinok koncentrációja nem korrelál a májkárosodás mértékét a hepatitis C Megjegyezzük, azonban, hogy a III-as típusú krioglobulinémia a kockázatuk májsejtes karcinóma, krioglobulinémia és II típusú - a kockázata a cirrhosis.

A megjelenését a szérumban krioglobulinok, különösen a II típusú (monoklonális IgM), jelzi az esemény a szerkezetátalakítási nehézlánc immunglobulin géneket és klonális expanzióját a B-limfociták. A molekuláris genetikai vizsgálatok valóban bizonyították az immunglobulinlánc-gének átrendeződését CHC-ben szenvedő betegekben, ami a keringő monoklonális immunglobulinok koncentrációjának növekedéséhez vezetett. Ezek a folyamatok nem feltétlenül vezetnek a krioglobulinok megjelenéséhez, megfigyelhető a krioprecipitáló immunglobulinokkal nem összefüggő monospecifikus gamma-globulinopátia. A B-limfociták klonális kiterjedése mind máj infiltrációban, mind nyirokcsomókban, csontvelőben és perifériás vérben fordul elő. A B-limfocitáknak ez a klonális kiterjedése, a proliferációjukkal együtt, a nem-Hodgkin B-sejtes limfóma / immunplazmacitoma első szakasza. A betegség (de nem más, nem-Hozhdkinskih limfómák) túlnyomó többségében a kutatási fertőzéssel kapcsolatos hosszú távú megmaradását HCV és együtt a fejlődését krioglobulinémia. Csaknem 60% -a szenved krónikus hepatitis C krioglobulinémia megfigyelt bizonyos megsértése a morfológia a limfoid rendszer, amely lehet prekurzorai malignus transzformáció a B-sejtek.

A mechanizmusok autoimmun reakciók és cryoglobulinémia a hepatitis C továbbra is tisztázatlanok. Ezek a folyamatok nem függenek a szint virémia, de pozitívan korrelált időtartama HCV fertőzés. A megjelenése autoantitestek nem társul egy adott genotípus HCV, mivel az adatok a krioglobulinémia társítva HCV genotípusok összekeverjük. A lefolytatott vizsgálatok Olaszországban és Spanyolországban, kimutatták, hogy a krónikus hepatitis C-gammaglobulinopatiyami, beleértve krioglobulinémia, HCV altípusok vannak túlsúlyban 2a / s. Németországban és Ázsiában talált előfordulása egy adott genotípus HCV betegeknél krioglobulinémia. Adatok a lehetséges összefüggést bizonyos genetikai krioglobulinémia HCV variánsok, amelyek eltérnek az általános szerkezeti részén HVR1, megerősítést igényel. A kis betegek száma a szérumból és cDNS krioprecipitátum amelyek részei a HCV-genom nyerték, és is lehetséges hibák meghatározására nukleotidszekvenciák HVR1 nem lehetséges statisztikailag érvényes eredményeket. Úgy véljük, hogy a fő oka az autoimmun megnyilvánulások hepatitis C genetikai eredetű vagy szerzett hajlam autoimmun reakciók, amely a hibás szabályozása az immunrendszer, valamint a környezeti tényezők. Hajlam autoimmunitás előfordulhat miatt hiányos klonális megsemmisítése CD4 + T-limfociták specifikus autológ T-epitópokat. Az autoimmun betegségek, a prevalenciája HLA allélek látható B8-DR3 és -DR4. Data Communication autoimmun reakciókat hepatitis C jelenlétében bizonyos HLA allélek ellentmondásos. Bemutatás prevalenciája HLA-B8-DR3 allélek egyes csoportokban a hepatitis C, a tünetek az autoimmun hepatitis és cryoglobulinémia. Érdekes megjegyezni, hogy Kirk A.D. et al., a prevalenciája ezen HLA allélek olyan tényező lehet, transzplantáció utáni hepatitis C A kockázat, azonban a korreláció a más megnyilvánulásait autoimmunitás és HLA allélek azonosítottak. Mindazonáltal az autoantitestek jelenlétét antitireoinyh és az autoimmun pajzsmirigy-gyulladás, ami növeli a kezelés interferon, nagy mértékben függ a fogékonyság a betegek indukciós autoantitestek. Az ok számos autoantitestek, például LKM-1 elleni máj mikroszóma citokróm P450 2D6, lehet a megsemmisítése a máj sejtek és a véráramba hozammal intracelluláris fehérjék. Ezek fragmentumai fehérjék esetleg nem érintkezik a T-limfociták az érési folyamatot, és a klonális deléció-specifikus T-limfociták, hogy nem következett. Indukálása autoantitestek előfordulhat miatt hasonlóságok szerkezeti epitópok a HCV fehérjék és fehérjék a gazdaszervezet. Például, az egyik a nukleokapszid fehérjét HCV epitópok egy nagy hasonlóságot autoepitopom anti-GOR antitestek és a HCV-epitóp indukálhatja az anti-GOR antitestek. Ez nem autoantitestek, és az anti-vírus antitestek kereszt elleni reaktivitás fehérjék a gazdaszervezet. Hasonló mechanizmusok autoimmunitás indukciójában hasonlósága miatt epitópok fehérjék a vírus és a gazda posztulált a autoimmun reakciók által kiváltott különböző vírusok, például herpes simplex vírus, és más fertőző anyagokat. A formáció a krioglobulinémia játszhat fontos szerepet veleszületett vagy szerzett hiánya a komplement rendszer, valamint egyéb funkciók működését az immunrendszer a betegek. Például, a betegek a CHC majd krioglobulinémia alacsonyabb koncentrációban antitestek az E1-fehérje a vérben, és gyakran nem rendelkeznek antitesttel a helyén 1921-1940, megfelelő a fehérje NS4. A következő kor és nem szerinti különbségek: autoantitestek és cryoglobulinémia sokkal gyakoribbak az idősebb betegek esetében; A krioglobulinémia főként nőknél megfigyelhető. Klinikai megnyilvánulásai autoimmun reakciók hepatitis C valószínűleg függ a környezeti tényezőktől Svédország és Írország nem találtunk összefüggést a hepatitis C és autoimmun betegségek, ellentétben a kapott eredményeket Olaszország, Spanyolország, Németország, Kína, Korea, Oroszország és más országok.

Úgy tűnik, a hepatitis C kialakulását autoimmunitás magában foglalja a különböző mechanizmusok, mi jelezheti a különböző autoimmun reakciók. A HCV immunrendszerre gyakorolt ​​hatásának egyik legfontosabb oka lehet a vírus fennmaradása a limfoid sejtekben. Kimutatták, hogy a HCV-replikáció CD34 + vérképzõ szárban fordul elõ, bár lassan. Feltételezzük, hogy ezek a sejtek a fertőzés további tartályaként szolgálnak. Ezen túlmenően, a HCV található az érett B-limfociták (CD19 + sejtek), keratinociták és endoteliális sejtek (ahol az leeshet formájában komplexeket lipoproteinek nagyon alacsony sűrűségű). Valószínűtlennek tűnik, hogy a HCV befolyásolja a működését ezek a sejtek a genetikai szinten, egy DNS másolatot a genom HCV vagy azok részei genomjába a gazdasejt kimutatható. HCV nem változtatja meg a repertoárját limfoid sejtek a vérben növeli a tartalma éretlen limfociták, ellentétben az Epstein-Barr-vírus és a HIV. Valószínűbb, hogy a HCV az immunrendszer sejtjeinek specifikus effektorok általi működésének szabályozásában szerepel. Akiknél a szérum HCV növeli a koncentrációt az oldható CD23 és az oldható TNF-alfa-receptorok, a koncentrációja más citokinek nem különbözik a norma. A HCV strukturális fehérjék lehetséges közvetlen vagy közvetett hatása az immunrendszer működését szabályozó tényezőkre. Az előzőekben említettek szerint a HCV-fehérje gátlása a b-limfotoxin HCV receptorával. Emellett azt kísérletileg kimutatták, hogy a transzgenikus egerekben expresszáló HCV-burokfehérjék E1 és E2, azt mutatta, hasonló tüneteket humán Sjögren-szindróma, amely az egyik megnyilvánulása autoimmun hepatitis C közötti korreláció autoimmun megnyilvánulások és a betegség időtartamát jelzi, hogy hosszabb időn keresztül a antigénnel a gazdaszervezet immunrendszerének előfeltétele az autoimmunitás kialakulásának.

A autoantitestek jelenléte, krioglobulinok, főleg együtt autoimmun elváltozások bizonyos szervek, befolyásolhatja a választott terápia hepatitis C Általános szabály, az autoantitestek jelenléte, nem-szervspecifikus, és krioglobulinok nincs hatással a hatékonyságát az interferon terápia. Ezekben a betegekben a mellékhatások gyakorlatilag nem fordultak elő olyan autoimmun jelenség nélküli HCV-betegekhez képest. Továbbá, a kezelés egy interferon a ribavirin és interferon vezet gyengüléséhez autoimmun reakciók és az eltűnése klinikai tünetei krioglobulinémia együtt csökkenése vagy eltűnése a virémia. Ez további bizonyíték arra a tényre, hogy a HCV lehet ezeknek az autoimmun betegségeknek az etiológus szerve. Azonban, az interferon jelenlétében és pajzsmirigyműködést LKM-1 antitestek gyakran okoz megnövekedett autoimmun reakció. Ezen autoantitestek jelenléte a vérszérumban ellenjavallt az ilyen kezelésre. Hepatitis C és autoimmun reakciók esetén a diabetes mellitus kialakulásának kockázata az interferon kezelés során is megnő.

Így meg kell próbálni a hepatitis C jelenlétében autoimmun megnyilvánulások miatt gyakran szükség van speciális megközelítést a kezelést. Ezzel szemben, betegek egyes autoimmun betegségek tesztelni kell a HCV-fertőzés miatt szisztémás hatások HCV, ami már több, mint nyilvánvaló, okozhat autoimmun megnyilvánulások. Így HCV persistiruya májsejtekben és limfoid sejtekben és keratinocitákban és nem csak a vezet szerv-specifikus, hanem a rendszer zavarai lehet tekinteni kórokozója a több szervrendszert érintő betegség.

következtetés

Tehát az akut hepatitis C esetek túlnyomó többségében az immunrendszer nem képes megszüntetni a vírust. Még mindig nincs világos elképzelés, miért történik ez így. Nyilvánvaló, hogy a HCV evolúciósan rögzített képességekkel rendelkezik, amelyek biztosítják a megmaradását. Először is, ez egy nagyfrekvenciás aminosavszubsztitúciók bizonyos régióiban tartalmazó virális fehérjék a B- vagy T-epitópokat, hogy látható a HVR1 és bizonyos vírusos CtL- epitópokat. Másodszor, kvazividovaya jellege HCV, amely lehetővé teszi, hogy a vírus a készlet izolátum több lehetőséget, hogy elkerüljék a megszüntetése antitestek és immunsejtek. Harmadszor, számos vírusfehérje hatékony ellenállást biztosít az immun vírusellenes mechanizmusoknak, amint az az NS5A és a fehérje kéreg esetében látható. Negyedszer, a vírus nemcsak a májsejteket képes megfertőzni; hajlamos a limfotropizmusra, ami további fertőzést okoz.

Az immunrendszer azonban jelentős hatással lehet a HHV-fertőzésre. A 15% -ában az akut hepatitis C, hatékonyan elpusztítja a vírust, és krónikusan HCV-fertőzött betegek biztosít mérsékelt korlátozásával a fertőzés közel 20 éve. A fő tényezők az immunitás, amely a vírus eliminációját, közé tartoznak: a magas titerű, neutralizáló ellenanyag, intenzív, szemben sok virális antigén Th és CTL-válaszokat, és a magas szintű IFN-indukálható fehérjék. Javasolt, hogy ez a válasz az akut hepatitisz C első hónapjaiban, ami sikeres a vírus megszüntetésében. A vírusellenes immunrendszerek bármely részének gyengülése lehetővé teszi a vírus számára, hogy az immunrendszer működésének egy sorát alkalmazza. Hosszú perzisztencia HCV vezethet B-sejtes limfoproliferativanyh rendellenességek, például kevert krioglobulinémia, non-Hodgkin malignus limfóma, és a megjelenés és a szervek nem specifikus autoantitestek. Ezért a krónikus HCV fertőzést több rendszerszintű betegségnek kell tekinteni.

Annak ellenére, hogy számos próbálkozás történt a HHV elleni vakcinák laboratóriumi mintáinak létrehozására, egyik sem sikeres. Reméljük, hogy a széles körű immunreaktivitással rendelkező antigén determinánsok semlegesítése lesz, ami a vakcina kialakításának tárgyává válik.

Hogyan növelhető a hepatitis immunitása

Mint mindenki tudja, az emberi szervezet immunrendszere számos kórokozóval, vírussal, köztük a hepatitisz vírussal küzd.

Hogyan tudunk segíteni immunrendszerünkben, ösztönözni a munkáját? Próbáljuk megérteni ezt a cikket!

Az immunrendszer működését befolyásoló sokféle anyag létezik:

1. immunmodulátor - olyan gyógyszerek, amelyek valamilyen okból az immunvédelemmel kapcsolatos okok miatt visszaállítják a tevékenységüket. Vagyis ezek az anyagok modellezik és kompenzálják a mentelmi jog mértékét azokban az esetekben, ahol a jogsértés létezik, és sajátos jellegű. Az immunmodulátorok különösen fontosak a HIV és az AIDS kezelésében;
2. immunstimulánsok - olyan gyógyszerek és anyagok, amelyek ösztönzik az immunrendszerünk minden kapcsolatát. Növelik az aktivitást, ahol nincs specifikus diszfunkció, az immunrendszer aktivitása csökken. Az immunstimulánsokat a szervezet gyakori, de különböző fertőzéseinek kezelésére alkalmazzák;
3. immunocorrectors a pont cselekvés anyagai. Olyan esetekben használják őket, ahol az immunrendszerben való jogsértés ismert, és magányos. Vagyis amikor a jogsértés nem összetett, hanem egyetlen olyan, amely nem érzékelhető hatást gyakorol a védelem más elemeire. Ebbe az osztályba tartozó gyógyszereket a közelmúltban egyre inkább használják az onkológiában, rosszindulatú daganatok kezelésére;
4. Immunszupresszív szerek - ezek olyan anyagok és gyógyszerek, amelyek lehetővé teszik az immunitás munkájának csökkentését, ha szükséges. Csak két ilyen eset van. Először is, a beteg betegségének az eredménye egy autoimmun folyamat, amelyben az immunrendszer mutat egyfajta allegicheskuyu reakció, nem csak irányított külső inger, és szervek, a test sejtek. És a második: ha a beteg adományozó szervek vagy szövetek átültetését végezte.

Kismértékű kitérésként szeretném meghívni Önt, hogy olvassa el a "Hepatitis C nem interferon terápiája" című cikket, amely bemutatja az első genotípus hepatitis C kezelésének többéves vizsgálatát.

Elemezzünk Önnel immunmodulátorokat és szintetikus eredetű stimulánsokat vagy nanotechnológiák segítségével létrehozott készítményeket. Nyilvánvaló, hogy a termelésük módszertana, úgymond, nem mindenki kedvére.

Ugyanakkor objektíven meg kell értenünk, hogy a mentelmi jog súlyos megsértéseinek jelenlétében valójában csak ezek az eszközök segíthetnek nekünk. Ezután a növényi (természetes) hatóanyagok ugyanolyan hatással működnek valamivel másképp

A szintetikus gyógyszer befolyásolja a specifikus fehérjék és immunitás testek - leukociták, limfociták, globulinok, reaktív plazmafehérjék termelési sebességét. Számuk a vérben nő, és az immunitás nő. Ugyanaz, amit az immunitás természetes modulátorainak nevezünk, nem gyorsítja a szintézist.

A természetes stimulánsok izgatják a központi idegrendszert, felgyorsítják az anyagcsere folyamatait. Mint például a méhek mérge. A véráramlás gyorsul, és a fertőzést okozó immunitások gyorsabban jutnak el a fertőzött sejtekhez. A vírusok által elfogott holttestek, a sejtszétesés termékei, a kórokozók által felszabaduló toxinok gyorsabban ürülnek.

Ezek az eszközök Apitherapy propolisz, méhpempő, virágpor, természetes immunmodulátor, amelyek forrása a vitaminok, ásványi anyagok, nyomelemek, általában vagy nem kap elég élelmiszer, vagy kap egy kémiailag semleges formában.

Ha egy személy veleszületett immunválaszral rendelkezik, akkor valószínűleg a természetes immunmodulátorok nem segítenek ebben a konkrét esetben. De ha a szervezetünkben hiányoznak az olyan anyagok, amelyekből az immunvédő anyagok szintetizálódnak, a problémát sokkal könnyebb megoldani.

Az immunmodulátorok közül azok, amelyek serkentik saját interferon termelésüket, alkalmasak. Ezek a következők:

A természetes vagy természetes immunmodulátorok között a következő eszközöket (méhészeti termékek) lehet felosztani:

• méh mérgek (erőteljes anyagcsere stimuláns);
• propolisz;
• méhpempő;
• parlagfű.

Ha gyanú merül fel az étrendi összetevők hiánya, jó megoldás lesz a használat elkezdéséhez:

• csírázott búza, rozs, zab;
• echinacea kivonat;
• naponta - 100 gramm C-vitaminban gazdag gyümölcs;
• kötelezõ pohár poharát egy dogrose naponta egyszer, az éjszakára;
• A szibériai ginzeng.