A hepatociták, az alapvető organellák, a funkciók és a regenerációs lehetőségek szerkezete

Share Tweet Pin it

A májsejtek össztömegének 85% -át teszik ki és összesen 300 milliárdot. Funkcióik célja, hogy biztosítsák az egész szervezet létfontosságú aktivitását, részt vesznek a legtöbb metabolikus folyamatban. Szerepe annyira nagy, hogy a természet nagy kapacitással rendelkezik a májszövet regenerálására, amely eredeti tömegére visszaállítható, 75% -os veszteséggel.

A hepatociták szerkezete

A májsejt szabálytalan sokszög alakú és kétféle felületet tartalmaz, amelyek függenek egymástól. A szinuszos oldal a kapillárisokkal szemben helyezkedik el, és számos mikrohullámmal van borítva. Az epefelület szinte sima, az epevezeték falát alkotja.

A hepatocyták viszonylag nagy méretűek, a magok száma különbözik. Az egyik maggal rendelkező sejtek a teljes, 70% -át, a binuclear-25% -ot, a 4 és a 8 magot tartalmazzák - csak 2%. Minden egyes mag tartalmaz egy vagy több nukleolust.

A citoplazma számos mitokondriumot tartalmaz. Közel a Golgi komplexum. A szemcsés endoplazmatikus retikulum folytatódik agranulárisan. A citoplazmára szétosztják a lizoszómákat, a peroxisómákat, a glikogén részecskéket, a zsírok cseppjeit.

Az elektronmikroszkópos vizsgálat lehetővé teszi számunkra, hogy részletesen megvizsgáljuk a májsejt ultrastruktúráját. Számos különböző formáció biztosítja a májfunkciók teljesítményét.

A máj és a organelles munkájának összekapcsolása

A máj exokrin és endokrin funkciókat végez. Ez részt vesz az epének termelésében és a bélben történő kiválasztásában. Az endokrin funkciót a vércukor, az enzimek és bizonyos hormonok kiválasztásával valósítják meg.

Glikogén szintézise

A hepatociták az inzulin hatása alatt eltávolítják a felesleges glükózt a vérből, és állandó koncentrációját 3,5-5,5 mmol / l szinten tartják. Ez tárolja, így a glikogén szemcsék formája a citoplazmában diffúz helyen helyezkedik el. Ha kikapcsolja ezt a funkciót, szénhidráttartalmú ételt fogyasztva, a vércukor szabályozhatatlanul (például a cukorbetegeknél) nő.

A hepatocyták ellentétes sorrendben működnek - amikor a glükóz koncentrációja leesik, kivonják a glikogén tárolókból. Ez speciális rozettákban gyűlik össze, szoros kapcsolatban az endoplazmatikus retikulum csőszerű rendszerével. Ezt a helyet a glikogén metabolizmusában szerepet játszó glükóz-6-foszfatáz enzim EPR-tartalma magyarázza.

A mellékvese hormon hidrokortizon stimulálja a glikogén szintézisét, de nem glükózból, hanem fehérjékből és aminosavakból származik. Ezek a reakciók a vércukorszint növekedését okozzák.

Lipoprotein szekréció

A hepatocyták szabályozzák a vérzsírok szintjét. Részük zsírsav formájában az albuminnal van társítva, a másik pedig a fehérjékhez kapcsolódó kis lipidcseppeket. A vegyületet lipoproteinnek nevezzük. Az ilyen részecskék olyan tulajdonságokat kapnak, amelyek lehetővé teszik számukra, hogy oldott állapotban legyenek.

A fehérje szekréciója

A májsejtek albuminokat, fibrinogént, globulinokat és véralvadási rendszer fehérjéit szintetizálják. Ezek szinuszosak. Az immunglobulinok hepatociták szintézise nem tartozik. Ezeket a fehérjéket plazmasejtek termelik.

A szemcsés endoplazmatikus retikulum tartályai vérproteineket szintetizálnak. A Golgi-készülék segítségével belépnek a sejtbe, amely érintkezik a vérrel és exocitózissal ürül.

Mikroszóma oxidáció

A máj detoxifikációs funkcióját a mikrosomális oxidáció enzimjei biztosítják. Buborékok alakulnak ki az endoplazmatikus retikulumon - mikroszómák. Ezek szerepe az, hogy a hidrofób anyagokat hidrofilitás útján oxidálják. Ennek elérése érdekében a citokróm P450-et alkalmazzuk. Részt vesz az idegen anyagok és az endogén (hormonok, zsírsavak) átalakulásában.

Néhány anyag felgyorsíthatja az oxidációs reakciókat. Induktívnak nevezik őket. Ebben az esetben a gyógyszerek gyorsabban metabolizálódnak, és nem lesz a kívánt hatás.

Májsejtek károsodása

Egyes anyagok cseréje még inkább toxikus vegyületeket eredményez, amelyek károsíthatják a sejteket. A vírusok reprodukcióját és azok külső megjelenését sejtes bontásban vagy citolízis kísérte. Ez a sejtfal pusztulása vagy károsodása, az intracelluláris organellák kíséri. A szétesés oka nem alkoholos zsíros hepatikus, autoimmun betegségek.

A citokémia-szindróma reflexióját a biokémiai vérvizsgálat tanulmányozásában találjuk. Megnövekedett specifikus intracelluláris enzimek: ALT, AST, LDH (különösen LDG4 és LDG5 izoenzimek), szorbit-dehidrogenáz, ferritin, közvetlen bilirubin.

Klinikailag ez a sárgaság és a bőr viszketése, a vizelet sötétedése, a széklet elszíneződése megjelenésével fejezhető ki. Ezek a betegek:

  • rossz egészségi állapot;
  • gyors fáradtság;
  • a szája keserű íze;
  • böfögés;
  • fájdalom a májban.

A hepatociták jellemzői

A kromoszómák formájában szervezett DNS-vonalak formájában lévő genetikai információt a sejtmagban tárolják. Minden fajnak saját száma van a kromoszómákban. A szomatikus sejtben 46 ember közülük van, a szexuális sejtekben pedig 23-nak. Ezért 23n kariotípust jelölnek ki, ahol a betű az ismétlések száma. A májsejtek különböző számú maggal rendelkeznek. Ezért a kromoszómák száma arányosan változik, és lehet 23n * 2, 23n * 4, de a kariotípus normális 23n.

Ito sejtek

A máj lobulák tartalmaznak egy speciális típusú csillagsejteket, amelyek két állapotban állhatnak. Ha nincs károsodás a testben, nyugodt állapotban vannak. A funkciójuk az A-vitamin tárolása zsír cseppek formájában.

Májkárosodás után az Ito-sejtek aktiválódnak - elveszítik retinoid tartalékaikat, kötik össze, szaporodnak és sejteket képeznek, amelyek myofibroblasztoknak tűnnek. Az aktiváció a fibrózis kialakulását, a hegszövet kialakulását jelzi. E szakasz után a sejtek apoptózisa következik be, aminek következtében számuk csökken.

A máj regenerálása

Ennek a testnek nagy a gyógyulási képessége. A szövetek 75% -ának elvesztésével teljesen pár nap alatt teljesen felépül. De amelynek rovására a hiányzó részt feltöltik, nem vizsgálták alaposan.

Hosszú ideig úgy vélték, hogy a májban nincsenek őssejtek, és a regeneráció az intracelluláris szinten történik. A poliploid sejtek szétválnak és diploidokká válnak. A divízión belül be a hepatocyták, amelyek a G0 mitózis fázisában vannak. A peri-portal hepatocyták nagyrészt részt vesznek a szerv helyreállításában.

A közelmúltban végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a központi vénát körülvevő övezetben diploid kromoszómakészletekkel rendelkező őssejtek aktívak. Néhányan a helyükön maradnak, míg mások a kár helyére lépnek. Különleges tényezők hatására a sejt megszerzi a hepatocyták tulajdonságait. Feltételezhetően ezek a sejtek májkarcinómát okoznak, amikor elveszítik a megosztottság irányítását.

A regeneráció a magzati hepatoblastok, ovális sejtek, hasnyálmirigy, szár miatt következik be.

A sejtosztódás megszüntetésének mechanizmusa nem teljesen tisztázott - ezért egy bizonyos szakaszban, amikor a szerv kezdeti tömegét elérik, megszűnik. Néhány szerepet tulajdonítanak a fehérjéknek - transzfaktáló növekedési faktornak.

A regeneráció folyamatosan zajlik, a károsító tényezők jelentéktelen rövid távú hatása az elpusztult sejtek helyén található, mesterséges szövete van egy megfelelően szervezett struktúrával. De a patogén faktor hosszú és rendszeres expozíciójával a sejtek jelentős kötőszövetképződéssel szaporodnak. A sejtek elrendezése megszakad, a szövet elveszti a helyes építészetet. Ez regenerációs csomópontok formájában jelenik meg, amelyek a máj cirrhosisának jelei.

Kor változik

A máj lobulák szerkezetét csak 8-10 évig alakítják ki. Egész életében folyamatosan megújul a májsejtek. De a mitózis aktivitása élesen csökken az idős korban. A sejtek kompenzálóan hypertrophikusak, több sejtmag növekszik. A citoplazma felhalmozza a pigment lipofuscint, zsíros cseppeket. A glikogén mennyisége folyamatosan csökken. Az oxidáció-csökkentő enzimek csökkentik az aktivitást.

A hepatikus lobulákban a hemokapillárisok száma csökken. A szövet hypoxia szenved, a sejtek elpusztulnak, és kötőszövet helyettesíti őket. A legaktívabb folyamat a lobulák középső részén helyezkedik el.

Biológia és orvostudomány

Stellate sejtek (Ito sejtek)

A csillagsejtek (vagy az Ito-sejtek) a májban lévő kötőszövet fő sejtjei. Funkciójuk egy extracelluláris mátrix létrehozása, amely a sejtek májkárosodásának normális növekedését és differenciálódását biztosítja. Ebben az esetben ezek a sejtek a citokinek, növekedési faktorok és kemokinek (proinflammatorikus citokinek) hatásával megszaporodnak, melyet a sérült máj termel. Krónikus aktiválása csillagsejtek sejtek válasz oxidatív stressz által okozott virális replikáció A HBV és HCV, hozzájárulhat a fibrogenezis és megnövekedett proliferációját hepatociták, krónikusan fertőzött HBV és HCV.

Így, csillagsejtek a sejtek részt vesznek a növekedés szabályozásában, a differenciálódásban hepatociták és az áramkör, amelyek együtt a aktiválását MAP-kinázok vezethet májrák előfordulása [Block, 2003].

Az Ito-sejt

Ito sejtek (Szinonimák: a máj stellate sejtje, zhirozapasayuschaya sejt, lipotsit, Eng. Hepatikus stellat sejt, HSC, Ito sejtje, Ito sejt ) - periciták, amelyek a máj lobulus perinisúziós térében vannak, két különböző állapotban képesek működni - csendes és aktív. Aktivált Ito sejtek fontos szerepet játszanak a fibrogénekben - májkárosodást okozó hegszövet kialakulása.

Sértetlen májban a csillagsejtek vannak nyugodt állapotban. Ebben a állapotban a sejtek többféle szálképződéssel rendelkeznek, amelyek a szinuszos kapillárisokat foglalják magukban. A sejtek másik megkülönböztető jellemzője az A-vitamin (retinoid) tárolók citoplazmájában való jelenléte zsír csepp formájában. A csendes Ito-sejtek a teljes májsejtek 5-8% -át teszik ki.

Az Ito sejtek növekedésének két típusa van: perisinusoidalis (szubendotheliális) és intergepatotsellyulyarnye. Az első elhagyja a sejt testét, és kiterjeszti a szinuszos kapilláris felületét, vékony, ujjszerű ágakkal. A periszinuszos kitágulások rövid villóval vannak bevonva, és jellemző hosszú mikrobuborékuk van, amelyek még tovább terjednek a kapilláris endoteliális cső felületén. Az intergepatocelluláris kitágulások, amelyek leküzdenék a hepatocyták lemezét, és eljutnak a szomszédos szinuszos területre, több perinusális kiömlésre oszthatók. Így az Ito-sejtek átlagosan enyhén több mint két szomszédos szinuszot tartalmaznak.

Ha a máj károsodott, akkor az Ito sejtek válnak aktivált állapot. Az aktivált fenotípust proliferáció, kemotaxis, kontraktilitás, retinoid készletek elvesztése és myofibroblasztszerű sejtek képződése jellemzi. A máj aktivált csillagsejtjei az új gének, például az a-SMA, az ICAM-1, a kemokinek és a citokinek megnövekedett tartalmát mutatják. Az aktiváció a fibrózis korai szakaszának megjelenését jelzi, és megelőzi az ECM fehérjék megnövekedett termelését. A májgyógyulás végső szakaszát az aktivált Ito-sejtek megnövekedett apoptózisa jellemzi, aminek következtében számuk élesen csökken.

Az Ito sejtek megjelenítésére a mikroszkópia aranyszínű klorid festést alkalmaz. Azt is megállapították, hogy a sejtek differenciálódásának megbízható más markere a többi myofibroblasztból a protein rylin expressziója.

történet

1876-ban Karl Von Kupfer leírta a "Sternzellen" nevű sejteket (csillagcellák). Amikor arany oxidot festettek, a sejtek citoplazmájában bekövetkeztek a zárványok. Tévesen tekintve őket töredékek vörösvérsejtek által rögzített fagocitózis, Kupfer 1898 felülvizsgált nézeteit a „fogságban csillag cage” külön típusú sejt és felvitte a kategóriába fagocitákkal. Azonban a következő években rendszeresen megjelentek a Kupfer "stellate celláihoz hasonló" sejtek leírása. Különböző neveket kaptak: intersticiális sejteket, parasinusoid sejteket, lipocitákat, pericitákat. A szerepe ezeknek a sejteknek rejtély maradt 75 évig, amíg professzor Toshio Ito (Toshio Ito) nem található a perisinusoidalis térben bizonyos humán májsejtek zsírtartalmú foltokkal. Ito "shibo-sesshu saibo" -nak nevezte őket - zsírelnyelő sejteket. Felismerve, hogy a zárványok zsírsejtek dolgozott ki a glikogén, megváltoztatta a nevét «Shibo-chozo Saibo» - zhirozapasayuschie sejtekben. 1971 Kendziro Vake (Kenjiro Wake) bizonyult az identitás «Sternzellen» zhirozapasayuschih Kupffer és Ito-sejtek. Vake is megállapította, hogy ezek a sejtek fontos szerepet játszanak a vitamin-tároló (korábban úgy vélték, hogy a vitamin letétbe a Kupffer sejtek). Röviddel ezután Kent és Popper bemutatták az Ito sejtek szoros kapcsolatát májfibrózissal. Ezek a felfedezések kezdeményezték az Ito-sejtek részletes vizsgálatának folyamatát.

ENDOTHELIAL CELLS, CUPPERS ÉS ITU ketrecek

struktúra endotheliális sejtek, Kupffer sejtek és Ito sejtek, két szám példáját tekintjük.

A szöveg jobb oldalán látható ábra mutatja szinuszos kapillárisok (SC) - szinuszos típusú intralobularis kapillárisok, amelyek a bejárati vénáktól a központi vénáig emelkednek. A hepatikus szinuszos kapillárisok anasztomotikus hálózatot alkotnak a májbetétek között. A szinuszos kapillárisok bélését az endotélsejtek és a Kupffer sejtek alkotják.

A szöveg bal oldalán lévő szám mutatja a májtlemezt (PP) és kettőt a máj szinuszos kapillárisja (SC) függőlegesen és vízszintesen vágva, hogy megmutassák a perinosinoid Ito sejteket (CI). Az ábrán a vágott epevezetékek (LC) is láthatóak.

ENDOTHELIAL CELLS


Endothel sejtek (EC) - hosszúkás kis maggal, elmaradott organellákkal és számos mikropinocitózis-vezikulával erősen laposodott a pikkelyes sejtek. A cytomebrana instabil lyukakkal (O) és fenékrészekkel van ellátva, gyakran rácsos lemezeken (RP) csoportosítva. Ezek a lyukak átjutnak a vérplazmába, de nem vérsejtek, így képesek hozzáférni a hepatocytákhoz (D). Az endothel sejtek nem rendelkeznek basalis membránnal, és nem rendelkeznek fagocitózissal. Csatlakoztatják egymáshoz kis kapcsolórendszerek (nem ábrázolt) segítségével. A Kupffer sejtekkel együtt endoteliális sejtek alkotják a Diss (DD) tér belső határát; külső határát hepatociták alkotják.

KUPA KUPA


Kupffer sejtek (CC) - nagy, instabil csillagsejtek a máj szinuszos kapillárisok belsejében, részben a bifurcációjukon.

Kupffer-sejt folyamatok át nélkül csatlakozók között endoteliális sejtek és gyakran átlépik a lumen a szinuszoidok. Kupffer sejtek tartalmaznak ovális mag, sok mitokondrium, jól fejlett Golgi-készülék, rövid ciszternák szemcsés endoplazmás retikulum, lizoszómák több (A), a maradék test és ritka gyűrű alakú lemez. Kupfer sejtek is nagy fagolizoszóma (PL), amely gyakran túlélte idejük vörösvértestek és idegen anyagok. Emellett kimutatható a hemosiderin vagy a vas, különösen a supratinális színnel.

Felületi Kupffer sejtek mutatott citoplazmatikus Szakaszos lapított redők nevezett lamellipódia (PL) - lemez lábak és függelékei nevezett filopodiumok (F) és a mikrovillusok (Mw) borított glikokalix. A plazmolemma vermikuláris corpuscles-t (CT) képez, amelynek egy központilag elhelyezkedő sűrű vonala van. Ezek a struktúrák lehetnek olvasztott glikokáliák.

Kupffer sejtek Nagyon valószínűek-e a makrofágok, független sejtkromoszómát alkotnak. Általában más Kupffer sejtekből származnak, az utóbbi mitotikus felosztása miatt, de előfordulhatnak a csontvelőből is. Egyes szerzők úgy vélik, hogy aktivált endotélsejtek.

Néha véletlenszerű autonóm idegrost (HB) halad át a Disse téren. Bizonyos esetekben a rostok érintkeznek a hepatocytákkal. A májsejtek széleit interkátiás depressziók (MU) határolják, mikrovillákkal szétszedve.

CELLS ITO


Ezek csillagképes sejtek, amelyek a Diss (DD) szóközben helyezkednek el. A sejtmagok kondenzált kromatinban gazdagok, és általában nagy lipidcseppek (LC) deformálódnak. Az utóbbiak nemcsak a perikáriónban, hanem a sejtfolyamatokban is jelen vannak, és kívülről láthatóak gömb alakú kiemelkedésekként. A szervek gyengén fejlettek. A perinosinoid sejtek gyenge endocitotikus aktivitást mutatnak, de nincsenek phagoszómák. A sejteknek több hosszú folyamata van (O), amelyek kapcsolatba lépnek a szomszédos hepatocitákkal, de nem kötődő komplexeket alkotnak.

Scions fedezi a máj szinuszos kapillárisai és egyes esetekben átjutnak a májbetéteken, érintkezésbe lépnek a szomszédos máj szinuszokkal. A folyamatok nem állandóak, elágazóak és vékonyak; ők is laposíthatók. A lipidcseppek halmozódó csoportjai, meghosszabbodnak, és szőlőtörmelék formájúak.

Úgy vélik, hogy perinisense Ito sejtek - egy rosszul differenciált mesenchymalis sejtek, amely lehet tekinteni, mint a hematopoietikus őssejtek, mint azok a kóros átalakulni zsírsejtek, aktív vér őssejteket vagy fibroblasztok.

Normál körülmények között az Ito sejtek részt vesznek a zsír és az A-vitamin felhalmozódásában, valamint intra-lobularis retikuláris és kollagén rostok (KB) előállításában.

Toto májsejtek

Májcsillagsejtek (lipocita, Ito-sejtek zhironakaplivayuschie májsejtek) lokalizálódnak a tér Disse között a hepatociták és az endothel bélés a szinuszoidok, és vezető szerepet játszanak a homeosztázis szabályozásában retinoidok letétbe akár 80% A-vitamin [1, 8]. A Disse tér a legnagyobb funkcionális felelősség zónája, amely transzszinuszos cserét biztosít. Kísérleti modellek segítségével, és sejttenyészetben kimutatták, hogy májcsillagsejtek differenciálja nagy citoplazmás lipidcseppecskék tartalmazó vitamin; ezt a fenotípust "nyugalomban" értelmezik.

Egyre nagyobb jelentőséggel bír a csillagsejtek szerepe a májfibrózis és cirrhosis kialakulásában. Kézhezvételét ingerek fibrogenikus „nyugalmi” csillag-alakú „transzdifferenciáitathatók” sejtek, megszerzése myofibroblast fenotípus, majd megkezdődik a kollagén, proteoglikánok és más extracelluláris mátrix komponensek [6]. Fibrosis központi vénás sinusoidok vagy portál hajók határértékek normál hemodinamika májban, ami csökkenéséhez parenchimális metabolikusan hatásos, a továbbiakban - portális hipertenzió és portoszisztémás söntölőszerkezet. A felhalmozódás kötőszövet a térben a Disse ad normális metabolikus közötti forgalom a vér és a hepatociták gátlásával clearance keringő makromolekulák és a változó intercelluláris kölcsönhatások eredményeként a máj diszfunkciója sejtek [2].

Vannak ellentmondó vélemények arról, hogy az aktivált csillagsejtek képesek-e visszatérni a pihentető fenotípusra. Bizonyíték van arra, hogy a fibrogenikus máj csillagsejtek sejtek részlegesen semlegesíteni az aktiválási folyamat, így például, ha ki vannak téve a retinoidok vagy a kölcsönhatás komponensek az extracelluláris mátrix, beleértve a fibrilláris kollagén típusok I, vagy komponensek az alapmembrán [7]. A megoldás erre a problémára a lényege a probléma reverzibilitásának fibrózis és fejlődésének terápiás megközelítések kezelésére májcirrózis.

A tanulmány célja - hogy a krónikus HCV fertőzés modelljének fibrotikus változásainak dinamikáján átfogó vizsgálatot végezzen a stella májsejtek szerkezeti és funkcionális jellemzőiről.

Anyag és vizsgálati módszerek

Egy integrált fény-optikai, elektronmikroszkópia, és morfometriai tanulmányozása vett májbiopsziás minták a krónikus HCV-fertőzés különböző szakaszaiban fibrózis (100 minta, osztva 4 egyenlő csoportok szerint fokú fibrózis). Fontos megjegyezni, hogy a lipid-csillag sejtek legjobban láthatóvá semifine szelet fibrogenikus csillag sejtek - csak metszetek segítségével vagy immunhisztokémiai megjelenítés.

A májmintákat a Millonig foszfátpufferben (pH 7,2-7,4) készített 4% -os hígítású 4% -os paraformaldehid-oldatban rögzítettük; Paraffin metszeteket hematoxilinnel és eozinnal kombinálva Perls reakciót Van Gieson elasztin rostok festjük rezorcin-fukszin Weigert, tegye Schick reakciót. A félig vékony részeket Schiff-féle reagenssel és II. A vizsgálatot Leica DM 4000B (Németország) univerzális mikroszkópban végeztük. A mikrografokat Leica DFC 320 digitális fényképezőgép és a Leica QWin számítógépes program segítségével kaptuk. Az uranil-acetáttal és az ólom-citráttal ellentétes ultratékony szakaszokat egy "JEM 1010" elektronmikroszkópban vizsgáltunk 80 kW gyorsítófeszültséggel.

Stage májfibrózis határoztuk meg 4-pontos skálán kezdve portálon fibrózis (I szakaszban) a cirrhosis alkotnak érrendszerrel porto-központi Választófallal és noduláris transzformációs parenchyma [3, 9]. A máj és más mátrixtermelő sejtek csillagképző sejtjeit a fibrózis fejlődése dinamikájában detektálták az a-aktin simaizom expressziójával.

A kifejezés a simaizom α-aktin a mátrixban-termelő májsejteket felhasználásával vizsgáltuk kétlépéses indirekt immunperoxidáz módszerrel, sztreptavidin-biotin reakciótermékek képalkotó rendszert egy negatív kontroll. Elsődleges ellenanyagként egér-monoklonális antitesteket az a-aktin izomlazításához (NovoCastra Lab., Ltd., Egyesült Királyság) használtunk 1:25 hígításban; mint másodlagos antitestek - univerzális biotinilált antitestek. Az immunhisztokémiai reakciótermékeket diaminobenzidinnel vizualizáltuk, majd a metszeteket Mayer hematoxilinnel festettük. A lipidtartalmú csillagsejtek számszerű sűrűségét 38000 μm2-es látómező egységben, semitinos szakaszokon értékeltük. Az adatok statisztikai feldolgozásakor a hallgatói tesztet használták; az összehasonlított paraméterek közötti különbségeket akkor tekintettük szignifikánsnak, ha a P hiba valószínűsége kisebb volt, mint 0,05.

A tanulmány eredményei és vitájuk

A minimális fibrotikus változások a májban a krónikus hepatitis C detektáljuk, rendszerint egy elegendően nagy számú stellate sejtek, amelyek nyilvánvalóan látható, csak félvékony és ultravékony metszeteket és differenciálódnak terek Disse a jelenléte nagy citoplazmás lipidcseppecskék. Az átalakulás a steiiate cells „nyugalmi” tartalmazó retinoidok fibrogenikus párhuzamosan fokozatosan számának csökkenése a lipid cseppek. E tekintetben a csillagsejtek valódi számát komplex elektronmikroszkópos és immunhisztokémiai vizsgálattal határozhatjuk meg.

A kezdeti szakaszban a fibrózis (0, I) a krónikus hepatitis C a tanulmány félvékony szakaszok populációját májcsillagsejtek különbözött kifejezettebb polimorfizmus - élesen változatos mérete, alakja, száma lipid cseppek és színező tulajdonságok: felkeltette különbségek osmiophil lipid-anyagból, különböző sejtekben. A numerikus sűrűségét májcsillagsejtek láthatóvá készítményekben jelenlétében citoplazmatikus lipidcseppecskék volt 5,01 ± 0,18 egységnyi látómezőt.

Tulajdonságok ultrastruktúrája steiiate cells társított heterogenitását az elektronsűrűség lipidcseppecskék nemcsak egyetlen sejt, hanem a különböző lipocita: elleni elektron-átlátszó szubsztrátum, lipid elkülönül osmiophil marginális perem; emellett élesen polimorf magok, a citoplazmatikus folyamatok hossza változott. Között a ultrastrukturális jellemzői a lipid-stellate sejtek, valamint a jelenléte lipidcseppecskék lehet jegyezni egy nagyon kis mennyiségű citoplazmatikus mátrix, gyenge a membrán organellumok, beleértve a mitokondriumokat, és így, úgy tűnik, a fenotípus lipocita úgynevezett „nyugalmi” vagy „passzív” [1, 10].

Szakaszokban II és III fibrózis ultrastruktúrájának legtöbb csillagsejtek sejtek szerzett úgynevezett vegyes vagy átmeneti fenotípust - egyidejű jelenléte morfológiai jellemzői és a lipid-és fibroblaszt-szerű sejtek. Ilyen lipocitákban a magok mélyen behódolták a nukleolemát, nagyobb nukleolust, megnövekedett citoplazmatikus térfogatmegtartó lipidcseppeket. Ugyanakkor a granulált citoplazmatikus hálózat mitokondriumok, szabad riboszómák, poliszómák és tubulusok száma meredeken emelkedett. Rendszerint lipidcseppek és mitokondriumok membránnal érintkeztek, jelezve a lipidek "újrahasznosítását". Számos sejtben a lipidcseppek lebomlását autofágóma képződésével végezték el, majd exocitózissal megszüntették. Egyes esetekben megfigyeltek a vegyes fenotípusú csillagok sejtjeinek proliferációja.

Mátrix-termelő stellate sejtek, a legtöbb számos lépésben cirrhosis, azzal jellemezve, hogy a teljes lipid hiánya granulátumok eljárás fibroblaszt-szerű alak kifejlesztett fehérje szintézist és a kialakulását rekeszek a citoplazmában kontraktilis fibrilláris szerkezetek; pericellularly a Disse terekben, számos kollagén fibrillák kötegek specifikus keresztirányú csíkozással lokalizálódtak.

Általában, a krónikus hepatitis progressziójában C, kíséretében intralobularis perisinusoidalis fibrogenezis történt morfológiai jelei aktiválásának májcsillagsejtek, átalakítja őket az úgynevezett „passzív”, felhalmozódó az A-vitamin, a fibrino-gén sejtek és proliferáló.

Lépésben történő átalakítást cirrhosis volt szignifikáns csökkenés a numerikus sűrűségű lipid-stellate sejtek, jelezve azok fibrogenikus átalakulás. Azonban, amikor a képződött tisztított máj cirrhosis esetek találkozott részletekben parenchymás máj perisinusoidalis lipid-steiiate cells. Ezen túlmenően, egy mintát a periportális rostos szövetek megtalálható számos zsírsejtek, ami valószínűleg jelzi a fontos szerepét a csillag sejtek metabolizmusának retinoidok a szervezetben, még a szakaszában a cirrhosis a szerv. Emellett úgy tűnik, csillag sejtek számos egyéb funkció, ők is találtak extrahepaticus szervekben, például a hasnyálmirigy, tüdő, vese és a belek, és úgy vélik, hogy a máj és a májon kívüli csillag sejtek formában terjesztett csillag sejtek a szervezetben rendszer, hasonlóan az APUD-rendszerhez [5]. Például, bár az egyesület fibrogenikus csillagsejtek sejtek cirrhosis, aktiválásuk játszhat kedvező szerepet akut sérülés, mert a keletkező képződött megfelelő sztrómás áramköri regenerálására parenchimális sejtek.

A súlyossági perigepatotsellyulyarnogo fibrózis krónikus HCV-fertőzés, szerinti morfometrikus analízishez, volt szignifikáns fordított összefüggést a számszerű sűrűségű lipid-csillagsejtek sejtek - III lépésben fibrózis és cirrhosis a test volt 0,20 ± 0,03 az egységben egy látómező, hogy jelentősen kevesebb, mint (p

Toto májsejtek

Onischenko NA, Lundup AV, Deev RV, Shagidulin M.Yu., Kraseninnikov M.E.

A felülvizsgálat bemutatja az aktuális adatok a kooperatív kölcsönhatása máj szinuszoidális sejtek és csontvelősejtek végrehajtása során a folyamatok a fiziológiai, patológiai és reparatív (fibrózus) a máj regenerálódását. Bebizonyosodott, hogy őssejtek / progenitor sejtek a csontvelő (hematopoietikus és multipatentnye mesenchymalis stromális sejtek (MMSC)) töltse szabályozó szerepe a máj őssejtek (elsősorban csillagsejtek sejtek - Ito-sejtek), csökkenti a súlyosságát gyulladást és a fibrózist, és ezáltal modulálják folyamatok reduktív regenerálódását sérült máj.

Úgy gondolják, hogy az MMSK csontvelő alkalmazása a legígéretesebb stratégia. Az autológ és allogén csontvelősejtek májkárosodásban való regeneratív képességére vonatkozó végleges döntéshez azonban nagyszabású, kettős vak klinikai vizsgálatokat kell végezni.

A modern koncepciók reparatív regeneráció sérült szerveit felnőtt szervezetben végzik részvételével regionális vagy differenciálatlan őssejtek / progenitor sejtek. Miatt azonban nehezen jutnak, az azonosítás és az ilyen sejtek regeneratív orvoslás az indukciós regeneratív folyamatokat a különböző szervekben indult egy közös forrása őssejtek / progenitor sejtek - az autogén és allogén csontvelő vagy köldökzsinórvér. Úgy véljük, hogy a pozitív hatását az ezen sejtek társul az a tény, hogy bizonyos őssejtek ezekből a forrásokból képesek, hogy teljesítse a hatóság, hogy megszerezzék a fenotípus parenchymás őssejtek. Azonban, a regenerációs képessége csontvelő sejtek és köldökzsinórvér nem korlátozódnak a multipotens plaszticitás [1]. Ezek a sejtek, hogy az aktív szerkezeti elemei az immunrendszer, aktiválni képesek a morfogenetikus funkciót azáltal, hogy specifikus parakrin mechanizmusok regenerálása nem csak és nem annyira parenchimális mint nemparenchima sejtek a szerv, amelynek a szár / progenitor sejtek a csontvelőből mezenchimális eredetű [2].

Ez a felülvizsgálat tartja a hatékonyságát a regenerálási folyamat a károsodott májra felnőtt szervezet visszanyerésével teljesség ebben a helyzetben való kölcsönhatás során a szinuszos sejtek a máj és a csontvelő sejtek, amelyeknek egy közös filogenetikai származási működik együtt, a végrehajtását fiziológiai és reparatív regeneráció.

A szinuszos májsejtek és csontvelősejtek szerepe a fiziológiai, reparatív és kóros (fibroszatikus) májregeneráció megvalósításában

Ismeretes, hogy a regenerációs a normális és beteg máj magában annak minden sejtes elemek: hepatociták (több, mint 60% a sejtpopuláció), szinuszos sejtek (SC) (körülbelül 35% a teljes sejtek) és a kötőszöveti sejtek (fibroblasztok, hízósejtek) és az extracelluláris mátrix (ECM), amely a testtömeg fennmaradó részét 1-5% -ra teszi ki [3].

Az SC-t négy fő sejttípus képviseli, amelyek mesenchimális eredetűek: Kupffer sejtek vagy fix makrofágok, amelyek az SC teljes populációjának 20-25% -át teszik ki; 50-60% -ot alkotó endotheliociták és a máj szinuszok bélése; perisinusoidalis sejtek - Ito-sejtek (csillagsejtek sejtek), amelyek prekurzorai myofibroblastok, vannak elrendezve a térben a Disse (ez teszi ki 5-15% [4] Minden SC). A hepatocitákkal közvetlenül érintkező pit-sejtek (Pit-sejtek) vagy transzformált limfociták-gyilkosok (5%) az endotheliumhoz vannak rögzítve. A SC medence részeként a leukociták legfeljebb 20-25% -át találják [5]. Minden ilyen típusú sejtek folyamatosan kölcsönhatásba hepatociták által közvetített VCR, hogy egyetlen strukturnofunktsionalnuyu rendszer (ábra. 1), amely biztosítja a homeosztázis a máj lebenykékben és függ komplex megvalósítása specializált hepatocita funkció [6].

Másfelől, a megfelelőségét a máj és a test sejtjeinek szabályozza más funkcionális rendszerek a sejt, és mindenekelőtt, részvételével a migrációs rendszer vérsejtek és az immunrendszer. [7] A vándorló sejtek az immunrendszer, hogy eredetű mezenchimális például SC termelésével szabályozó peptidek - citokinek (. Interleukinok, kemokinek, növekedési faktorok, stb), valamint a kapcsolati kölcsönhatás, amely képes szabályozni expressziójának receptorok különböző májsejtek, beleértve SC, és előre meghatározza benne a regeneráció folyamata.

Azonban, fiziológiás reparatív és patológiás (fibrózus) regenerálása, különösen akkor, ha a változó a felfogása hepatociták, SC és a videomagnó szabályozási jelek megsértése miatt a funkcionális IC funkciók és VCR, vagy ahol migrációjának gátlása az őssejtek / progenitor csontvelő-sejt (PFC) a a májkárosodás zsebében eltérés mutatkozik a máj egyes strukturális összetevőinek együttműködési interakciójában. Ebben az összefüggésben a helyreállítási folyamatok szabályozásának mechanizmusa ebben a szervben normális és patológiai módon szükséges.

Szinuszos sejtek a hepatociták proliferatív aktivitásának szabályozásaként a máj fiziológiai regenerációja során

Mind a négy típus IC hogy máj szinuszoid fal elemek (mikroerek), a hosszú citoplazmás nyúlványok közvetlen érintkezésben a szomszédos gerendák máj hepatocitákban és más szinuszoidok. Más szervek hajszálereitől eltérően a sinusoid endotheliális bélése, amely a hepatocytákkal együtt a Disse-téret alkotja, nem tartalmaz tipikus sűrű bazális membránt. Ez a tér egy mukopoliszacharid anyaggal van feltöltve, amelyet az SC-ben gyártanak és merülnek fel.

Mucopolysaccharide subendothelialis ECM a speciális membrán, amely kapcsolati SC és májsejtekben. Szubendoteliális ECM áll különböző kombinációi makromolekulák 3-anyagcsoportok [8]: kollagének, nem rostképzés elsősorban kollagéneket IV, VI, XIV típusok; glikoproteinek (fibronektin, laminin, hialuronsav, tesnastsina, nidogén szubsztrátuma, mirozina, entaktin et al.) és a proteoglikánok (heparán-szulfát, dermatán-szulfát, kondroitin-szulfát, perglikana, disztroglikán, szindekán, biglycan, dekorin, stb).

Szubendoteliális ECM, található, a térben a Disse, szabályozza a funkciója a májsejtek és a CK, megváltoztatva a specifikus gének expressziójának ezekben a sejtekben (például albumin gén hepatociták) és a szám és porozitása a szinuszos fenestrae [10] remodellezésével szerkezete mátrix egy energia gyenge kötések a fehérje molekulák. Remodeling VCR által szabályozott receptor által közvetített információt transzfer mechanizmusok bevonásával adhéziós molekulák, integrinek, morfogén citokinek distroglikanov, tirozin-kináz-receptorok, a szindekán et al., [11] képződik, amikor a specifikus és homeosztázis szabályzó SC és magukat hepatocita funkciókat [12, 13 ].

A átalakítás a ECM hangsúlyozza heterogenitása tulajdonságai mesenchymalis populációját májsejtek, amelyek között, különösen, ott Ito sejtek expressziója neurális [14] angiogén [15] kontraktilis markerek [16], és legalább 5 markerek medulláris eredetű [17]. A legfontosabb homeosztázis-szabályozó funkcióját az IC fiziológiás máj regenerálására (részleges májkimetszés után) nyilvánvalóan figyelembe kell venni karbantartása bazális membrán szinuszgörbe vyazkodispersnogo állapotban kollagéneket (megnövekedett kollagenolitikus aktivitása májszövet és csökkenti a teljes tartalmát az ott kollagén fehérjék), hogy biztosítsa a gyors kölcsönhatása szinuszoid sejtek és a hepatociták mitotikus hatásainak gátlása. Így kísérletek 30% hepatektómia patkányokban, kimutatták, hogy az első napon az aktiválási folyamatok hepatocyták proliferációja az egészséges májszövetben kíséretében nemcsak megnövekedett száma Kupffer-sejtek és a migráció a prekurzorok a csontvelőből származó [18], hanem növeli több mint 2 alkalommal a májszövet kollagénkötő aktivitását (p [3, 19]).

Úgy véljük azonban, hogy a CK hatása hepatocyták proliferációja nem pedig egyenes, közvetített, hogy részt vesznek a képződés és a reszorpció (remodeling) őrölt anyagot és rostszerkezetek VCR [20] és a teljesítő specifikus szabályozó funkciók (szintézis termé gyulladásos citokinek [ 21], növekedési faktorok, beleértve a hepatocita növekedési faktor (HGF) [22], őssejt faktor (SCF), mesenchymalis morfogén fehérje [23] indukcióját receptor kölcsönhatások az ECM-ben [24], stb) ezeket a sejteket. mikrokristályokat képeznek hepatocita leukémia, amely szükséges a proliferációhoz és specifikus funkciók teljesítéséhez [5].

Kimutatták, hogy a Kupfer-sejteket tartottunk fenn egy megfelelő mikrokörnyezetet a hepatociták által korai aktiválása lizoszómális hidrolázok bennük, valamint az aktiválási N-atsetilglikozamina receptor, amelyről úgy véljük, közvetítheti egyes glikoproteinek pinocitózis VCR. Azt is kimutatták, hogy a Kupfer-sejtek lokálisan szekretálnak típusú kollagenázt 4, és a többi mátrix metalloproteinázok (MMP-k) MMP-1, MMP-13, a zselatinázok és a stromolizin, ezáltal részt vesznek a ECM és a mikrokörnyezet hepatociták által a helyreállítási máj regenerálódásának [25 ].

A szinusz endothelialis sejtek szintén aktívan részt vesznek az ECM átalakításában, mivel tisztítják a különböző patogén faktorok vérét, és részt vesznek a mukopoliszacharidok lebomlásában is, mivel az endotheliociták magas arilszulfatáz aktivitást tartalmaznak [5]. Ezenkívül az endothel sejtek maguk termelik nem fibrilláris IV típusú kollagént és proteoglikánokat - a normál ECM szerkezeti komponenseit [24].

Ito-sejtek elhelyezkedésének köszönhetően a szubendoteliális térben, és mivel a plaszticitás és a képesség, hogy transzdifferenciálódás (lásd. A következő fejezetet), amely képes a különböző, néha egymásnak ellentmondó funkciót, amelynek végrehajtása láthatóan szabályozza foka aktiválás kitéve stressztényezőkkel. Funkció Ito sejtek eddig bizonyult azonban kielégítően tanulmányozták stressz alatt a májkárosodás, ami akkor fordul elő során hiperaktiválást fibrogenezis és stimuláltunk lerakódás a tér Disse fibrilláris kollagének I, III, V és fibronektin típusú, amely megkönnyíti a visszafordíthatatlan májkárosodást [10, 26]. A szerepe Ito sejtek homeosztázis szabályozásában máj lebenykékben és mitotikus aktivitás a májsejtek még kevéssé ismert, bár az utóbbi években kezdtek megjelenni munkák azt mutatják, hogy az ilyen típusú sejtek lényeges eleme a mikrokörnyezet a májsejtek, ami elengedhetetlen a normális fejlődés, a differenciálás és a regeneráció [ 17].

Például, a részleges májkimetszés Ito-sejtek citokineket termelnek, amelyek potenciális mitogén hepatociták: HGF [27, 28], SCF [29] epimorphin [30], pleiotrofin [31]. Kifejezése VCAM-1 és az SDF-1α Ito sejtek szolgálnak kiváltó folytat a májszövetben a hemopoetikus őssejtek és progenitor sejtek - az aktív tagja a korai regenerációs [32]; Az ECM átalakítása során az Ito sejtek részt vesznek a máj parenchymalis sejtjeinek regenerációjához kötőszöveti keret kialakításában [12].

Megállapítottuk, hogy a májsejtek tenyészetében az Ito-sejtek által szintetizált kollagán az általuk szintetizált fehérjék teljes számának 5% -a; Az Ito sejtek általában kollagént termelnek 10-szer nagyobb mértékben, mint a hepatociták [7]. Kimutatták, hogy az Ito sejtek szintetizálják a proteoglikánokat, amelyek a máj normális extracelluláris mátrixának fő komponensei, és 6-szor nagyobbat termelnek, mint a hepatociták [33].

Azonban Ito-sejtek részt vesznek a frissítési folyamat, és átalakítás a ECM nemcsak szintetizálásával szerkezeti mátrix fehérjék, hanem a szintézise és szekréciója a MMP-k (kollagenáz), zselatináz, stromolizinov és inhibitorai [34], amely módosítható a VCR mérleg szerkezeti fehérjék expressziójának szabályozásában a mátrix fő fehérjéinek hidrolízise (degradációja). MMP-k és a szöveti inhibitorai metalloproteinázok (TIMP-ek) egy család cink-függő enzimek [35]. MMP Ito sejtek szintetizáljuk inaktív proenzimként, amelyek aktiválva vannak hasítás után a propeptid, de gátolta, ha a kölcsönhatás endogén TIMP-1 és a TIMP-2. Az Ito sejtek 4 típusú MMP-membrán típust termelnek, amelyeket IL-1β aktivál. Közül az MMP hangsúlyozza MMP-9 - semleges mátrix metalloproteináz, amely rendelkezik aktivitással szemben a IV típusú kollagén, egy komponense alapmembrán, valamint elleni aktivitással részlegesen denaturált kollagén I és V [26].

Fokozott kollagenáz aktivitás az egészséges szövet májszövetéből után 30% -os májreszekciót nyilvánvalóan köszönhető, hogy a szubsztrátum érzékenységét szelektív VCR különböző osztályainak különböző MMP (MMP-1 érzékeny a szövetközi kollagén típusok I, MMP-9 és a IV típusú kollagén) és a TIMP (TIMP- 1 és TIMP-2) [26]. Ennek eredményeként, növeli a kollagenáz aktivitás túlnyomórészt szert kollagén lebomlását a bazális membránok, amely kedvező feltételeket teremt a gyorsított végrehajtása a szabályozási folyamatok a mikrokörnyezetében hepatociták. Szerepének meghatározása Az MMP-k a folyamat megakadályozza az átalakítás szubendoteliális mátrix kis sűrűségű mátrix gazdag közbeiktatott (fibrilláris) kollagén, hogy fenntartsa a megfelelő dinamika szabályozási folyamatok csökkentésében máj regenerálódásának bizonyított tény esetleges kooperatív és koherens szekrécióját MMP-k (kollagenáz, zselatináz, elasztáz és proteáz), különösen az MMP-9 (kollagenáz típusú 4), máj egyéb SC: Kupffer-sejtek, endothelialis sejtek és többféle mesenchymalis Vér és a csontvelő sejtek - polimorfonukleáris leukociták [26, 36], amelyekről ismert, hogy aktív résztvevői bármelyike ​​regeneratív folyamatokat a szervezetben.

Szubendoteliális ECM alacsony sűrűségű kialakítva egyensúlyban szekretált MMP, és TIMP-ek során a fiziológiai regeneráció, jelentése megfelelő környezetet szállítási szabályozók (információk és induktív) jelzést az összes sejt a máj, amely mint egy spektrumát citokinek (elsősorban növekedési faktorok) érkező aktivált sejtek az immunrendszer, az ECM-be van foglalva.

Érzékelése citokin jelző sejtek végezzük membránreceptorok, amelyekről úgy gondoljuk, hogy továbbítja sejteket (a sejteket a sejtben, és a sejt belsejében) kódolt információ formájában citokinek a megfelelő aminosav-szekvencia [37].

Így az elemzés IC funkciók fenntartani a megfelelő mikrokörnyezet a májsejtek és proliferációs aktivitás biztosítja, hogy a legfontosabb tényező, hogy biztosítsa a hosszan tartó megőrzését kis sűrűségű subendothelialis ECM, amely kedvező feltételeket teremt gyors végrehajtására szabályozási folyamatok és megőrzését saját megfelelő bioritmus mitotikus aktivitását májsejtekben [ 26].

Hosszan tartó megőrzését a májban optimális sűrűséget alapmembrán fehérjék által biztosított kooperatív kölcsönhatás normálisan működő SC (szintézise és szekréciója a MMP-k, különösen az MMP-9 és a TIMP) a csontvelő sejtek és támogatja a széles körű celluláris, nadkletochnyh, szerv- és szisztémás faktorok (hepatotropikus, mielotropnye, neurohumorális, immun) keresztül receptor-kölcsönhatás ezen tényezők az ECM és a hepatocitákban [7].

Szinuszos sejtek és csontvelő sejtek a hepatocita populáció pótlására a reparatív májregenerációban

Megállapították, hogy egyes mérgező májkárosodások esetén a hepatocita populáció feltöltése nem a differenciált sejtek proliferációja, hanem a mitózis és az úgynevezett differenciálódás miatt következik be. ovális sejtek [38]. Ezek a sejtek a Goering csatornák differenciálatlan sejtjeiből származnak, és számos szerző úgy tekinti őket, mint májkamra / progenitor sejtek [39-41].

Az ovális sejteket az emberekben az OV-6 felületi markerrel azonosíthatjuk. Azt is markereket májsejtek (albumin, α-fetoprotein), epiteliális epevezeték (citokeratin-19), markerek hematopoetikus őssejtek (CD34, SCF, SCFR, c-kit, tirozin és Thy-1), ami arra utal, hogy csontvelői eredetű [42].

Az elmúlt években, fejlesztése volt a lehetőségét, hepatociták közvetlenül a hematopoetikus őssejtek [43], azaz a mesenchymal sejtjeiből, nem pedig a endodermális természetből. Különösen kimutatták, hogy a képesség, hogy differenciálódnak májsejtekké rendelkeznek teljes hematopoietikus őssejtek fenotípusú c-kithigh Thylow Linneg SSA-1 +, és a multipotens felnőtt progenitor sejtek (MAPC) csontvelő [44].

A szakirodalom tárgyalja két alternatív módon újrabetelepülési hepatociták sejtek csontvelői eredetű. Először is, egy bizonyos szubpopulációja csontvelő sejtek nem juthat be a véráramba alá homing a máj és differenciálódni hepatociták [45]. Ezek a sejtek lehetnek közös multipotens prekurzorok hepatociták és vérsejtek, vagy specializált endodermális progenitor sejtek. Másodszor, a csontvelő-sejteket lehet fuzionálni májsejtekben, amely azt az illúziót kelti Érdekes felismerés volt azonosító a májban a korai hisztogenezisében és a sejtek regenerálódását egyszerre kifejező markerek mesenchymalis sejtek (desmin) és jelölők citováza epiteliális (hepatikus) sejtek (citokeratin) és SC kimutatási is expresszáló egyetlen citokeratin és hepatoblasts termelő dezmin [47].

Hepatoblasts jelenléte az Egyesült Királyságban és a fejlődő májban markerek a mesenchymális sejtek lehetővé tette, hogy feltételezik, hogy az FB forrása lehet előfordulási hepatociták a májban a folyamat hisztogenezisében [48].

Az irodalomban már bizonyíték van arra, nem csak a szoros kapcsolatot proliferációját ovális sejtek proliferációját szinuszoidális sejtek [49], hanem adatok a lehetséges differenciálódási Ito sejtek a májban epithelium [22], amelyet a nevezett mesenchymalis-epiteliális transzformációs perisinusoidalis sejtek [50].

Alkalmazása marker c-kit (CD-117) hematopoietikus őssejtek kimutatására kapcsolatot máj regenerálódásának potencia szár SK AA Gumerova et al. (2007) azt mutatta, hogy a c-kit pozitív sejtek megjelennek a 2. napon. a toxikus májkárosodás a patkányon (bevezetett ólom-nitrát) nem csak az SC, hanem a hepatocyták között. Javasolták, hogy a hepatikus regeneráció során egyes hepatocyták kialakulhatnak a vérképző őssejtekből [47]. Ugyanakkor filogenetikailag indokoltabb volt a hematopoietikus őssejtek bevonása a regionális májsejtsejtek helyreállításában, amelyek D.L. Suskind és mtsai. (2004), az Ito szinuszos sejtek [51]. S. Kordes et al. (2007) Az Ito-sejteket először máj őssejteknek nevezték [52], és I. Sawitza et al. (2009) [32] bizonyítja, hogy a basalis membrán, az endothelialis sejtek, a hepatociták és az Ito sejtek fehérjék által alkotott Disse-tér az utóbbi számára "ősmaradékként" működik.

Legutóbb publikált munka, amelyben Ito sejtekben tekinthető is, mint a altípusa [53], vagy származékai ovális sejtek [54], mivel azt találtuk, hogy az aktivált ovális patkány máj sejtek nemcsak a hagyományos markerek (OV-6, BD-1 / BD-2 és M2PK) és hepatocita markerek (albumin, α-fetoprotein), hanem a gének kódoló ECM fehérjék (kollagének, MMP-k és a TIMP-ek), amelyek markerek Ito sejtek [55-57].

AA Gumerov és A.P. Kiyasov (2010) vizsgálták a expressziós mintázata epithelialis és mesenchymalis markerek a máj szövettani és organogenezis és különböző kísérleti feltételek mellett, úgy véljük, hogy közötti Ito-sejtek, ovális sejtekben és a hepatocitákban mezenhimalnoepitelialnye nem csak létezik, hanem a epithelialis-mesenchymalis átmenet, amelyek azt mutatják, fenotípusos plaszticitás Ito-sejtek azon képessége, hogy szolgálhat forrásul a hepatociták [17].

Az utóbbi években egyre több támogatója a nézetet, hogy a vérképzési és csontvelő MMSC forrása lehet a nem csak a májsejtekben [58-62], hanem Ito-sejtek [63], mivel ezek az egyetlenek, akik a brit képesek kifejezni markerek vérképző őssejtek (Thy-1) és mesenchymalis (CD133) csontvelősejteket [52, 64-66].

Az viszont, bizonyíték van jelentős befolyása az Ito sejtek, azok tulajdonságait és az általuk termelt faktorok (VCAM-1, SDF-1α, retinoidok) a differenciálódást és migrációt aktivitását hematopoetikus őssejtek [13, 67].

A fenti tények azt sugallják, a lehetőségét, hogy őssejtek működni Ito vonzza fülkék aktivált csontvelői őssejteket a végrehajtását a korai szakaszában a máj regenerálódásának csere [17, 32]. A veszteség őssejt funkciók eredő Ito és migrációjának gátlására és induktív aktivitását a csontvelő őssejtek fejlesztési lehetőséget patológiás (fibrózus) máj regenerálódását válik nagyon valószínű.

A munkáját elemezve feltételek fenntartása a szár tulajdonságok Ito-sejtek, arra lehet következtetni, hogy a meghatározás ezen sejtek differenciálatlan állapotban elősegíti azok mikrokörnyezet (niche), a fő szerepe van mögött interakció Ito sejtek hepatociták és nefibrillyarnymi fehérjék natív alapmembrán (laminin, kollagén 4 típusú ), amelyek gátolják differenciálódásuk kialakulását [17, 32, 68]. A feltételek hiánya kölcsönhatás hepatociták és Ito-sejtek szert legújabb myofibroblast fenotípus és elveszíti őssejtmarker [32], amely szerint a szabályozási megsértése miatt máj, csontvelő és más szervek immunogenesis [69], valamint a folyamatok megsértette a redukáló regenerálása.

arra lehet következtetni, hogy a biztosító csökkenti regenerálására károsodott máj minden IC Mindezek alapján a kísérleti adatok - sejtek ITO vezető szerepet játszik, így fenn kell tartaniuk szár funkciót. Ito-sejtek támogatása megfelelő csökkentésével a máj regenerálódását, befolyása alatt zavaró tényezők, ezek a sejtek, mint a többi IC nemcsak megőrizték életképességét, hanem megőrizték szár szabályozó funkciója van: az képes érzékelni szabályozási jeleket, beleértve májsejtek és egyéb sejtek.. mikrokörnyezet, valamint csontvelő őssejtek; képes fenntartani kölcsönhatások valamennyi szabályozási immunrendszer sejtjeiben és a máj-sejtek, amely az egyensúlyt a citokinek, növekedési faktorok a test, valamint az a képesség, hogy megakadályozza az átalakítás a videomagnó egy mátrixban gazdag fibrilláris kollagén, ami szükséges, hogy kiadja a proliferáció hepatociták.

Az Ito-sejtek és csontvelősejtek ősmechanizmusainak gátlása a kóros (fibrózáló) májregeneráció vezető mechanizmusainak

Az irreverzibilis májkárosodás tényezői között megkülönböztethetők a helyi és a szisztémás mechanizmusok, amelyek közül a következők határozzák meg [26].

Mass halál (nekrózis) a hepatocitákban, ami sérti a kémiáját a mikrokörnyezet és okoz stressor (káros) aktiválását az Egyesült Királyságban és legfőképpen, Ito-sejtek [70]. Ennek eredményeként, az Ito sejtek elvesztik a műanyag és szabályozási funkciók őssejtek transzdifferenciáitathatók sejtek, mint myofibroblast expresszáló α-simaizom aktin (αSMA), de nem tudja szabályozni máj sejt-sejt kölcsönhatásokat és a strukturális alkalmazkodási VCR, ami egyenlőtlenség a májsejtek (veszteség mikrovillusok a hepatociták, szinuszos kapillarizációs, károsodott aktiválása mitotikus potenciálja hepatociták) (lásd. ábra. 1).

Túlsúlya szintézise fibrilláris kollagén és mátrix szintézisét relatív elégtelenség (aktivitás) a mátrix proteinázok (kollagenázok). Ez azt eredményezi, a hegszövet képződése, amely kezdődik a térben a Disse és lerakódásával jellemezhető a kollagén I, III, V típusú és a fibronektin, amelyek akadályozzák a normális cseréje anyagok közötti vér szinuszoidok, hepatociták és SK [10] (lásd. Ábra. 1).

A hepatociták és a CS-aktivitás bioregulációs ritmusainak diszegorációjának kialakulása a működőképes hepatociták tömegének kritikus szintre történő csökkenése miatt. Ennek eredményeképpen a fennmaradó sejtek funkcionális terhelése meredeken emelkedik, mitotikus aktivitása csökken és deszinkronizálódik, és a túlélő hepatociták apoptózisának növekedése [7, 71].

A szisztémás mechanizmusok fejlesztését visszafordíthatatlan májkárosodást fontos szerepet játszik a gátlása a sejt funkciókat más szervrendszerek szabályozásában vesz részt a regenerációs folyamatokat a szervezetben, különösen az immunrendszer szervek. Azt találtuk, hogy a fejlesztés a toxikus hepatitis patkányokban, valamint a betegek májcirrózis, bekövetkezik a migrációjának gátlása a csontvelő őssejtek, gátlása a teljes rendszer a mononukleáris fagociták, valamint sorvadás a központi (csecsemőmirigy) és perifériás (lép) szervek az immunrendszer [69]. Mindezek alapján nyilvánvaló, gátolt helyreállítása a szabályozási funkciók a májsejtek és Ito-sejtek az első helyen, ami a folyamat fibrózis a máj visszafordíthatatlan.

Meg kell azonban jegyezni, hogy a gátlás mértéke a SK szabályozási funkciókat, beleértve a Ito-sejtek is függ a színpad (fázis) és mértéke aktiváció a stressz által indukált kórokozó és jellegét, amely meghatározza a további során a kóros folyamat a májban.

Az Ito sejtek aktiválásában két fázis különböztethető meg: az iniciációs fázis és az önfenntartó aktiváció fázisa (2. ábra).

Az első fázisban a expozíciós parakrin tényezőket a májkárosodás expresszált gének, és kezd készítmény egy változás a sejt fenotípus Ito (átalakítás a depó sejtek A vitamin fibrózisos miofibroblasztok), miáltal válnak fogékony gyuiiadáskeltők [26].

A második fázisban egy parakrin és autokrin expozíció gyulladásos stimulusok sejtekben Ito „támogatott” aktivált fenotípust, amelyet az jellemez, egy „átalakítása” ezen sejtek myofibroblastokká részt fibrilláris kollagén szintézist.

Kezdeményezése proinflammatorikus sejt aktiválás Ito kezdődik amplifikációját szabad gyökös oxidációs folyamatokat a károsodott májsejtek és az extracelluláris térbe Bejövő lipid peroxidációs termékek, oxidálatlan metabolikus termékek, valamint a citokinek és jelátviteli molekulákra (oxidatív stressz) [26]. A kezdeti szakaszban a sejtaktiválás Ito megnövekedett szintézisét az elsődleges gyulladásos mediátorok (IL-1, IL-6, TNF-α, interferonok, adhéziós molekulák ICAM-1, ICAM-2, VCAM-1, szelektinek, stb) Támogató aktivált Kupffer-sejtek amelyek a helyi gyulladásos folyamatot indukálják, és a parakrin stimulálják az Ito sejteket [24]. Ezzel egyidejűleg az oxidatív stressz stimulálja a szinuszos endothelsejteket, amelyek fibronektin termelődésével elősegítik az Ito sejtek aktiválódását is. Ezen túlmenően, ilyen körülmények között, az endoteliális sejtek kezdenek, hogy részt vegyenek az átalakulás a látens az aktív citokinek, különösen az átalakítás látens TGF-β1 a profibrinogén aktív forma plazminnal aktiválás. A legújabb vizsgálatok kimutatták, hogy nemcsak nekrózist a májsejtek, hanem elősegítheti az apoptózist fibrogenikus választ Ito sejtekben és a hepatocitákban termelt apoptotikus fragmensek indukálnak fibrogenikus választ Ito-sejtek in vitro tenyészetben, és in vivo állatkísérletekben [71].

A kezdeti fázisban Ito-sejtek aktiválási folyamat befejeződik, de előfordul, a háttérben a stimuláció a gyulladásos citokinek (IL-10, IL-12), amelyek gátolják a gyulladásos választ a sérült terület, különösen, TNF-α termelést máj-makrofágok. [72]. Ennek eredményeképpen gyulladásos folyamatokat gátolnak az Ito-sejtekben (vagy ezek a sejtek apoptózissá válnak), és a májfibrózis nem alakul ki (lásd a 2. ábrát).

Ha abból indulunk ki, bemutatott kísérletek eredményei 1.2, akkor minden okunk megvan azt hinni, hogy a felmondás a gyulladás megindításának szakaszában sejt aktivitás Ito miatt a tartósan ebben a szakaszában a szár funkciók és végrehajtását szabályozó kölcsönhatás nem csak a májsejtekben, de mindenekelőtt a csontvelő őssejt / progenitor sejtjeivel. Ennek eredményeként lehetővé válik, hogy folyjon a máj kompenzálására (párhuzamos) medence regionális őssejt és szabályozói egyensúlyának helyreállítására citokinek és növekedési faktorok a májsejtekben, beleértve Ito-sejtek és átalakítás az ECM, keretrendszer létrehozása parenchyma sejtek [12].

Fázis önhordó aktivált Ito-sejtek kialakulása jellemez ezekben fenotípusos változások elvesztéséhez vezethet retinoidok és átalakítása a kontraktilis sejtek - myofibroblastokká. Ezek a sejtek hordozzák megnövekedett szintézisét fibrilláris kollagén, ami a tér Disse közötti hepatociták kialakítva erőteljes kötegek újonnan képződött kollagén rostok, körülvéve klaszterek fibroblasztokat, makrofágokat, Ito-sejtek, limfociták, polimorfonukleáris leukociták, eozinofilek és plazma sejtek, amelyek támogatják a gyulladásos folyamatot a májban, csökkentett és reparatív mitotikus potenciája hepatociták és hozzájárulnak a kialakulásához szerkezeti hibák mély ECM a cirrózis kifejlődésének [7, 73-75]. Miofibroblasztokká is mutatnak kapacitás kemotaxis, és proliferációját az ECM degradációját, hogy súlyosbítja a citokin egyensúly a májban, és fontos tényezővé válik tartjuk folyamatosan aktivált Ito-sejtek (lásd. Ábra. 2) és a fejlesztés a szisztémás gyulladásos reakciókat a szervezetben.

Proliferációs Ito-sejtek, a második szakaszban az aktivációs igazoltuk kísérletes vizsgálatok májkárosodás aktiváló mitogén faktorok sokasága Ito-sejtek már telepítve van, valamint azok expresszióját a receptor-tirozin-kinázok [76]. A legkifejezettebb proliferációját Ito-sejtek értük el, mint mitogének a vérlemezke eredetű növekedési faktor (PDGF), az endotelin-1 (ET-1) trombin, fibroblaszt növekedési faktor (FGF), inzulin-szerű növekedési faktor (IGF), és mások. Azonban, a felhalmozódása a Ito sejtek zónákban a máj károsodás nem csak a miatt a sejtek proliferációját, hanem miatt irányított vándorlását által ezeken a területeken kemotaktikus bevonásával kemoattraktáns, például leukocita kemoattraktáns PDGF és - a monocita kemotaktikus fehérje-1 (MCP) [70].

Az Ito-sejtek kontraktilitása szintén a myofibroblasztokba való átmenet eredményeként folyamatos autoaktíváció markere. Az Ito-sejtek számának csökkentésére irányuló fő ösztönzők a citokinek, például az endothelin-1, az arginin-vazopresszin, az adrenomedullin és az eikozanoidok, amelyeknek az Ito sejtek általi expressziója emelkedik.

A legfontosabb tényező a folyamatban lévő fibrogenikus autoaktiválódás Ito-sejtek viselkedik TGF-β1, amelynek szintje a vérben megnő mind kísérleti fibrózis, és a fejlesztés a májfibrózis emberben. Sok forrás a túlzott képződése TGF-β1, amelyek közül a legfontosabb tekinthető autokrin expressziós Ito-sejtek [77], amely miatt előfordul, hogy a transzkripció stimulálása TGF-β1, aktiválását látens TGF-β1, a fokozott expresszióját receptorok TGF-β1 és stimulációs jel komponensek TGF -β1 [78].

Az eredmények azt mutatják, hogy a fibrino-gén aktivitás és rendelkeznek egyéb citokinek, mint az IL-1β, TNF, valamint a lipid-peroxid. Hasonlóan fontos szerepet a folyamatokban a máj fibrogenezis tartozik mennyiségi és minőségi rendellenességei Ito-sejtek MMP termelés és a TIMP, így a videomagnó alakítjuk mátrix gazdag szövetközi (fibrilláris) kollagén naruschayuschim reduktív regenerációs folyamatok a májsejtekben.

A fázis folyamatosan támogatja önaktivá-Ito, progresszív sejtek képződését a fibrino-gén faktorok és fibrózis - növekvő szöveti hipoxia válik faktor értéke több túlexpresszálódik SK gyulladásos adhéziós molekulák - ICAM-1, ICAM-2, VEGF, gyulladáscsökkentő kemoattraktánsai - M-CSF, MCP-1 (monocita kemotaktikus protein-1) és a CJNC (citokinekkel kapcsolatos neutrofil kemoattraktáns) [70], stb, ami viszont serkenti a citokinek termelését (TGF-b, PDGF, FGF, PAF, SCF, ET-1) és megerősítik folyamatok fibrogenesis a kemencében sem az Ito-sejtek önfenntartó aktiválásának feltételeit [70].

Elemzés a modern kutatások eredményei lehetővé teszi, hogy ismerjék, hogy az abnormális (fibrózus) máj regenerálódását jelentkezik eredményeként a stressz IC okozhat, különösen, Ito-sejtek, amelyek elvesztik tulajdonságai regionális őssejtek, és átalakult miofibroblasztok amelyek támogatják a helyi és a szisztémás pro-gyulladásos reakció és feldolgozza fibrogenezis a májban a háttérben a migráció és a csontvelő-sejtek és az immunrendszer egészének szabályozási funkcióinak elnyomása [7, 69].

Mivel a SC a csontvelő sejtek mezenchimális eredetű, valamint a fiziológiai és reparatív máj regenerálás történik aktív részvételével a migráló sejtek csontvelő, okunk van feltételezni, hogy annak érdekében, hogy megelőzzük a patológiás (fibrózus) a máj regenerálódását és feltöltését az ott hepatocita hiány patogenetikai indokolt lehet az autológ, gondosan művelt őssejtek / progenitor sejtek a csontvelő (hematopoietikus és stromális) indukciós, amplifikációs il és a regionális májsejt-sejtek szabályozási funkcióinak kompenzációja [12].

A csontvelő őssejt / progenitor sejtjei a sérült máj regeneratív regenerációjában résztvevőként

Hagyományosan azt hitték, hogy a máj cirrhosis egy visszafordíthatatlan kóros állapot. Azonban, kísérleti és klinikai megfigyelések az utóbbi években vált lehetővé meggyőzni regressziós morfológiai kóros elváltozásokat a májban [79-81] átprogramozásával kényszerített regenerációs folyamatok és a felvételét a aktív rendszer útján mechanizmusok szabályozása szövet-, sejt- és peptid terápiák [82-84] t.ch. csontvelői sejtek, amelyek használata a patogenetikai indokolt, mivel súlyos májkárosodást fokozni kell a migráció és a szabályozási tevékenység csontvelői sejtek.

A csontvelő-sejtek részvételét és hatékonyságát előre meghatározó tényezők a regeneratív májregeneráció folyamatairól

Jelenleg elegendő ismerete kísérleti és klinikai megfigyelések azt sugallják, hogy a krónikus fibrotikus májkárosodás autológ, allogén és xenogén hematopoietikus őssejtek és MMSC csontvelőben képződnek, amikor egy szervezetnek beadjuk, képes kifejteni regeneratív hatást gyakorol az szerkezetét és teljesítményét károsodott májra [85 -92].

Azt találtuk, hogy a bevezetése őssejtek / progenitor sejtek a csontvelő egerekben CCL4povrezhdennoy máj és abban kialakított fibrózis, csökkenti a mortalitást, a vér szintje albumin, csökkenti transzamináz [90] növeli a szintjét antioxidáns védelem [93], és biztosítja fibrolitichesky hatása [86, 91], amely összefüggésbe hozták prominens MMP-9 [85]. Úgy tartják, hogy a aktiválása regeneratív folyamatokat a cirrhosisos májban okozhatja az elkövetkező számának növekedése az ovális sejtek a periportális zónában már egy héttel a transzplantáció után a őssejtek / progenitor sejtek a csontvelő [85], csökkent mRNS expressziója típusú prokollagén 1, α-SMA és a TGF- β1 azonos időszakban az, hogy apoptózis indukcióját aktivált Ito sejtek, és azt is az oka, hogy levő hepatociták nagyobb száma vysokoploidnyh (8n és 16n) a májparenchyma tartósított, hogy az oktatás Ez volt köszönhető, hogy aktiválása sejtfúzió mechanizmusok [87, 93].

Az eredmények azt mutatják, hogy a jellege és intenzitása regeneratív folyamatokat a máj függ, egyrészt, a súlyossága a májkárosodás, és a másik - a mértékű tartósítás bioregulátor hatású csontvelősejtek. Így, mérsékelt máj-függő megjelenése donor hepatociták a májba transzplantáció utáni allogén csontvelő sejtek között mozgott 1-5% [94]. Ugyanakkor, ha a máj sérülés kifejezettebb mennyiségű donor-függő hepatocyta lett jelentősen magasabb, és elérte néhány esetben (amikor expresszálódik a háttérben a máj fibrózis, krónikus hepatitis C) - 43% [95].

Elérhető megfigyelések engednek következtetni, hogy az érintett őssejtek / progenitor sejtek a csontvelőben folyamatok reparatív regenerálás történik legaktívabban körülmények között, ahol egy jelentős része sérült májszövet, valamint szükség esetén hatékony kártérítést megnyilvánulásai májelégtelenség. Ami a fiziológiás regenerációs folyamat újratelepítési a máj csontvelősejtek, látszólag is zajlik [18], de van egy minimális intenzitású, és ez adott okkal feltételezhető, hogy a mitotikus aktivitás a hepatociták a májban szabályozza csak a helyi (hepatikus) tényezők nélkül szár / csontvelő progenitor sejtjei [38].

A májsejtek repopulációjának átlagos értékei a csontvelő-sejtek hatására változóak. Így egerekben és patkányokban ez a folyamat több héttől több hónapig tart [87, 96, 97]; egy személyben a májsejtek újratelepítését 2 hét elteltével rögzítik. átültetésük után és sokáig marad [98].

Kapcsolat szár / progenitor sejtek a csontvelőben, hogy a máj történik különböző beadási módok: intravénás, intraportális, intraperitoneális, valamint a bevezetése lépsejtek a kapszula alatt [45, 99, 100]. Az egyik mechanizmus a vándorlásuk transzendotheliális migráció, mivel a termelési sérült sejtek a máj proinflammatorikus jelző molekulák, különösen, SDF-1 - homing fehérje receptorok által expresszált ős- / progenitor csontvelősejtek [101, 102], valamint a termékek IL -8, HGF és MMP-9 [103].

Fontos körülmény, hogy fokozza a kutatás alkalmazásáról szóló csontvelősejtek csökkentésére regenerálására károsodott máj vált számos megállapítást képességét hematopoietikus és mesenchymalis stromális őssejtek, köldökzsinór-vérsejteket, és a felnőtt vérében gepatotsitopodobnye sejtté differenciálódnak [96, 104-110], valamint a megfigyelések bizonyítva megjelenése a májban beadása után csontvelő sejtek funkcionálisan teljes csontvelő-eredetű hepatociták, hogy a bespechivaet korrekció szimulált májelégtelenség [59, 87, 111-114].

Így gyakorlatilag minden egyetértenek abban, hogy a képességét őssejtek a csontvelőben, hogy különbséget hatása alatt hepatikus mikrokörnyezetében gepatotsitopodobnye sejtekben megnyilvánuló expressziója ezekben a specifikus máj gének, valamint az a képesség, mielo számos hibridizáló sejtek (kimerizáció) eredményeként a fúziós májsejteket (fúziós -fenomen) [115, 116] által okozott a plaszticitás. A vizsgálatok azonban az utóbbi években megállapították, hogy a partnerek a hibridizációs májsejtek beadva csontvelősejtek kevésbé hepatocitákban (0,6% a hepatocita populáció), mint csillag sejtek (68% az Ito-sejtek) és miofibrobiastok (70% az összes sejt) mert köztük az Y-kromoszómát donor hím egerek a bevezetése egy női toxikus májkárosodás csontvelői sejtek [117]. Mivel Ito-sejtek CD133 + tulajdonságúak progenitor sejtek [52], és az irányított tenyésztési kezdenek kifejezni hepatocita bélyegző RA - mRNS albumin és α-fetoprotein, - ez ad okot azt hinni, hogy a csontvelő-sejteket végeztünk átprogramozás és aktiválásának regeneratív folyamatokat a májban által sejthibridizációs (kimerizáció) helyett májsejtek nemparenchima sejtek, és mindenekelőtt, Ito-sejtek. Megerősítése szabályozási hatásának őssejtek / progenitor sejtek a csontvelőben túlnyomórészt nemparenchima májban szerkezet krónikus hepatitis fázisánál súlyos fibrózis a munka AP Kiyasova et al. (2008) [92]. A műanyag hatás mellett. szár egy részét / progenitor csontvelősejtek a máj regenerálódásában végezzük parakrin módon távoli termelnek humorális faktorok - citokinek, kemokinek, növekedési faktorok - a TNF-a, IL-1, IL-6,, LIF, IL-10, NGF, a nitrogén-oxid, VEGF (a és b), HGF, TGF-b, MMP-k (1, 2, 9), a TIMP, FGF-2,7, SCF és mtsai. [83, 118-125], amelyek közül sok van szabályozó hatása hepatocyták proliferációja mind in vitro, és in vivo [126, 127].

Különös figyelmet érdemelnek az SCF fontos szerepe a mátrix-regenerációban. Azt találtuk, hogy a máj gazdag forrása az SCF és az, hogy ez a tényező stimulálja hepatocyták proliferációja során májrezekció [128]. Továbbá, azt találtuk, hogy a csontvelő sejtek és a elsősorban ITC is termelők SCF [120]. Ezek a tények azt sugallják, hogy a hiány kialakulását SCF a májban, ami reszekció vagy károsodás, aktiválás kialakulását és szállítási SCF csontvelő sejtek hozzájárulnak a helyreállítása (normalizálás) a funkcionális aktivitását nem csak a májsejtek, hanem nemparenchima májsejtek - a fő szabályozói mitotikus aktivitás a hepatociták és szintén hozzájárul a proliferációját és differenciálódását őssejtek a máj, azaz ovális sejtek, és Ito-sejtek repopulációs annak parenchyma és visszafejlődését fibrózis nyújtó a videomagnó.

Indukciós máj regenerálódásának hatása alatt parakrin hatás az ITC-k először bizonyította B. Parekkadan et al. (2007) [82], amely a modell D-galaktózamin májbetegség nem mutatott jelentős javulást a túlélési patkányok a heves lefolyású hepatitis mérgező beadva őket kondicionált közeg MMSC. Az ezt követő vizsgálatokban a szerzők megadott, hogy megnövekedett a túlélési patkányokban, csökkentette a halál a máj sejtek és regeneráció gyorsulást alkalmazó frakcionáljuk kondicionált tápközeget kondicionált molekulák (citokinek, kemokinek), amelynek heparin-kötési affinitása [84].

Összehasonlító terápiás hatékonysági vizsgálatot autológ vérképző őssejtek és mezenchymális stromasejtek a májelégtelenségben megállapították, hogy a termelékenység az utolsó alkalmazás magasabb volt mindkét kísérletben [85, 93], és a klinikai gyakorlatban a tanulmány a gyulladásos és fibroliticheskoy aktivitást [129]. Így expressziója gyulladásgátló aktivitást okozott kár MMSC szekrécióját képes faktorok hatását semlegesíteni a proinflammatorikus citokinek, például NFkB-dependens szekrécióját sTNFR-1 [130].

Amikor a válasz arra a kérdésre, preferencia típusú használt MMSC - differenciálatlan vagy predifferentsirovannyh a hepatocita irányba (igazoltuk expressziós gepatotsitaryh markerek), talált [89], hogy függetlenül a beadás módjától sejtek (intravénásan vagy a lép-kapszula) regenerációs potenciálját differenciálatlan kiváló regenerációs potenciál gepatotsitopodobnyh ITC. Ez az eredmény lehet társítva csökkentését gepatotsitopodobnyh tenyésztésével sejtek in vitro expressziója kemokinreceptorok, ami megfelelő csökkenésével adott kemotaktikus reakciójukat [131]. Az is lehetséges, hogy a magasabb reakció aktivitásának miatt kisebb MMSC differenciálódását, és ezért képes előállítani egy sor tényező, eljárva összesen, felgyorsítja helyreállítási folyamatok a sérült májban.

Megerősítése a szempontból is szolgálhat kifejezett adatok antifibrotikus hatást MMSC humán placentából patkányoknál, a májban CCl4povrezhdennoy, hogy lehetővé tette a szerzők javasolják a felhasználásukat a placenta mesenchymális stromasejtek májbetegségek kezelésére nehéz kezelni [132].

A csontvelő sejtek klinikai hatékonysága a krónikus (rostos) májkárosodásban

Jelenleg különböző klinikák szerte a világon nagyon korlátozott függő májelégtelenségben szenvedő betegekben kezdett kutatásokat folytat optimalizálása feltételeit az autológ csontvelői sejtek: tanulmányozzák a különböző sejt-populációk, az adagot, és az időzítés és az adagolás gyakorisága a beteg [75, 88, 92, 133 -136].

Így A. Gasbarrini et al. (2007) [133] arról számoltak be, pozitív eredményeket szelektálatlan intraportális injekciója autológ csontvelő megmenteni a 67 éves beteg súlyos toxikus (hatóanyag) hepatitisz, amely ellenjavallt volt májátültetés. Megállapították, hogy a máj szintetikus és méregtelenítő funkciója, valamint a 20. napon végzett biopsziás anyag gyors javulást mutat. transzplantáció után, növekedést mutatott proliferációjának hepatociták körül nekrózis, amely tulajdonítható az parakrin hatását bevezetett sejtek.

AP Kiyasov et al. (2008) számolt be pozitív változásokat a klinikai állapotának 3 szenved krónikus hepatitis a szakaszában súlyos fibrózis egyszeri beadása után a hematopoetikus őssejtek cöliákia törzsön [92]. Az eredmények szerint a májbiopszia, ezek a szerzők már 1 hónap után. után sejtterápia tudomásul veszi a csökkenés az index a szövettani aktivitás súlyosságának csökkentésére portális gyulladás és intralobuláris degeneráció. Azonban a legfontosabb eredménye a transzplantáció, a szerzők szerint, pozitív minőségi változások nemparenchima máj szerkezete - számának csökkentése a myofibroblastok a parenchima, a felbontás perisinusoidalis fibrózis - az eltűnését a kollagén rostok a térben a Disse és visszaállítani a normál szerkezetének szinuszos kapillárisok, előidézett csökkentés feszültséget regeneratív parenchimális választ, és megállapította, tükröződik jelentős csökkenését a kezdetben magas szintű prolifertsii májsejtek, valamint Helyreállítása érdekében, először csökken funkcionális aktivitását (volt csökkenés az ALT, AST, GGT és a protrombin-index).

W. T. Knoefel et al. (2005) után intraportális transzfúzió autológ CD133 + MMSC betegek vena portae embolizáció eredményező májdaganatok emelkedését jelezték hepatocyták proliferációja 2,5-szeres és korrekciója klinikai mutatók a májelégtelenség, amely lehetővé teszi számukra, hogy vállalja a magas terápiás potenciállal bejuttatott sejtek, és jelzik, hogy szükség van további tanulmányozza a lehetőségeket ez a módszer [134].

M. Mohamadnejad et al. (2007) [136] végeztek vizsgálatokat két csoportban a betegek májcirrózis, amely összehasonlította a terápiás hatékonyságát autológ MMSC (I csoport) beadva 31,73 × 106-sejteket és autoióg hematopoetikus őssejtek (II csoport) injektálva a máj artériát 5,25 × 106 sejtben. Kiderült, hogy az első csoport 4 betegéből 2 beteg 12 hónap után. történt jelentős javulás, mért klinikai skálák több, mint 2-szer, míg a 2. csoport (n = 4) egy pozitív változás ugyanazon kritériumok ugyanakkor a megfigyelés jelentéktelen volt. Ezek az eredmények alapjául szolgált a szerzők úgy vélik, hogy a használata MMSC korrekciójára májelégtelenség dózisban akár 6-szor magasabb, mint a dózis a vérképző őssejtek hatékonyabb lehet, mint a használata a vérképző sejtek.

Elemzés a klinikai vizsgálatok eredményeit a szerzők különböző csoportok, amelyekben együtt pozitív értékelést adott az információ hiányában a szerkezet és javítja májfunkciót beadva MMSC alatt súlyos májbetegség [117, 137] megengedett L. J. Dai et al. (2009), hogy általános ajánlásokat dolgozzanak ki a klinikán való alkalmazásuk hatékonyságának fokozására cirrhosisos betegekben [75]. Ezek a szerzők javasolják:

- a fibrogenic sejtekből tisztított MMSC-frakciót használjuk, azaz használjon CD133 + sejteket, amelyek csökkentik a májfibrózis progressziójának kockázatát;

- elvégezni esetleges korábbi alkalmazása az ITC-k, különösen a fejlődési szakaszban a hepatitis B, amikor azok a biológiai jellemzőit, azok még mindig nem térnek el az egészséges sejteket [138], és még nem jött el, amikor átprogramozásával csökkentésében visszanyerő rendszereket;

-, hogy egy elegendően nagy mennyiségű sejt (a millió milliárd sejt per 1 kg beteg testtömeg), hogy képes legyen gyakorolni egy erős szabályozó hatását a maradék májparenchyma tartósított nemparenchima sejtek és a módosított ECM [139];

- a MMSC tömegének növelése esetén legfeljebb 3-5 kulturális passzát használhatunk, mivel a tenyésztett sejtek genetikai stabilitása megmarad. A csontvelő-aspirátum megfelelő kezdeti mennyisége 10-15 ml [99, 140];

- feltételezzük, előnyös beadási út az intravénás sejtek: és intraarteriális belüli transzplantáció, mert a vérzéses betegségek betegeknél májelégtelenség kell egy ellenjavallat az említett vaszkuláris katéter;

- nagyszabású kettős vak klinikai vizsgálatokat kell végezni, amelyek megelőzik az MMCT-átültetés bevezetését a krónikus májelégtelenség kezelésének széles körű klinikai gyakorlatába.

Folyamatos vizsgálatok terápiás lehetőségeinek csontvelő sejtek a májelégtelenségben miatt fibrosisos a képességét, csontvelő őssejtek legalább részben regressziójának indukáiására krónikus gyulladás és a cirrhosis kialakítva a májparenchyma [79-81].

A legfontosabb pontja indukciója ezek a folyamatok a sérült máj válik által támogatott proinflammatorikus citokinek autoaktivációt nemparenchima sejtek, és különösen, Ito-sejtek, amelyek együtt a váladék a proinflammatorikus citokinek és az adhéziós molekulák, aktiválás „transzformált” sejtek, krónikusan támogató immunreaktivitás szerezték jellemzői az antigén-prezentáló sejtek, és serkentik a proliferációját effektor limfociták [73]. Azonban, amikor egy önhordó aktivált Ito sejtek mennek fenotípusos változást, és differenciálódnak aktívan osztódó miofibroblaszt-sejtek, amelyek elsődleges funkciója válik fibrilláris kollagén szintézist és más oldhatatlan proteinek videomagnó, amelyek száma növekedik, ha a máj fibrózis [13]. Mivel az aktivált Ito-sejtek azok a sejtek, amelyek elsősorban támogatják a krónikus gyulladás a májban, az apoptózis indukcióját ezen sejtek rovására megteremtése a test feltételeket rejlő immuntolerancia kialakulásában, és látszólag egy alapon, hogy egy olyan eljárás kifejlesztése antifibrotikus terápia a máj őssejtek / progenitor sejtek csontvelő (ábra. 3).

Jelenleg a májfibrózis számos modelljén [75, 92, 142-144] mutatták ki az MMSC antifibrotikus hatását. Azt találtuk, hogy az együtt-tenyésztés az aktivált Ito sejtek vezet jelentős csökkenését a felhalmozódása a kollagén a tápközegben, valamint az apoptózis indukciója a Ito-sejtek [82]. Ebben az esetben, alapuló szabályozási hatása a MMSC mechanizmus aktivált Ito-sejtek, amikor együtt-tenyésztése is gátolják a differenciálódást az utóbbi az aktivált miofibrobiastok, mint a számos Ito sejtek G0 fázisban, - növekvő, és az S-fázisban - csökkent [143].

Ezen túlmenően, az in vitro vizsgálatok azt mutatták, egyértelmű összefüggés a csökkenése TIMP expresszió és fokozott apoptózist Ito-sejtek, ami arra utal, bevonása a szabályozásában TIMP életképességét Ito-sejtek aktiválása révén MMP konjugátum [144--146].

Azonban, meg kell jegyezni, hogy nem minden a kutatók elismerik fibrolitichesky hatását csontvelő sejtek és azok apoptózist képes indukálni az Ito-sejtek [117, 147]. Továbbá úgy vélik, hogy maguk a csontvelősejtek hozzájárulnak a májfibrózis kialakulásához, mivel jelentősen növeli az Ito sejtek populációját. Ezeket a megfigyeléseket kiegészíti I. Sakaida et al. (2006), aki megjegyezte, hogy a MMC-k májfibrózisának csökkenése ellenére kisszámú átültetett sejtek még mindig Ito-sejtekké differenciálódnak [85]. Eredmények szerzők kapott magyarázza azt a tényt, hogy az injektált sejtek számának csökkentése aktivált Ito-sejtek, így az apoptózist, de nyilvánvaló, továbbá hozzájárulnak a csontvelő differenciálódását prekurzorok éretlen Ito-sejtek, ezáltal feltölti az őssejt medence a károsodott máj, amely szerint a legfrissebb adatok, maguk az Ito sejtek [17].

következtetés

A általánosság mesenchymalis eredetű, a képesség, hogy végre mezenhimalnoepitelialnyh átmenetek és együttműködő interakció, széles körét támogatja a hepatotropikus, mielotropnyh, neuroendokrin és immun faktorokat, lehetővé teszi, hogy őssejtek / progenitor sejtek, és különösen, a csontvelői sejtek homeosztázis fenntartásához máj lobule, és megfelelő szintű mitotikus aktivitás A májsejtek csökkentve a máj regenerálódását.

A sok funkciója őssejtek / progenitor sejtek a máj regenerálódása során létfontosságú természetvédelmi kis sűrűségű szubendoteliális ECM, amely szabályozza az MMP és a TIMP által termelt őssejtek / progenitor sejtek és a elsősorban éretlen (differenciálatlan) Ito-sejtek.

A modern fogalmak, Ito sejtek regionális őssejtek és a májban, a szár tényezők vonzzák őssejtek / progenitor sejtek csontvelőből a májba kooperatív végrehajtását a gyógyulás korai szakaszában regeneráció.

Due őssejtek funkciók Ito-sejtek támogatják a megfelelő kölcsönhatás hepatociták és nefibrillyarnymi ECM fehérjék, amelyek gátolják differenciálódását éretlen elindítása Ito sejtek kifejlett rendelkező myofibroblast fenotípusú. Ito sejtek tulajdonságait myofibroblastok előállított fibrilláris proteinek elvesztik szár funkció, nem képes támogatni a szabályozási és kooperatív kölcsönhatás őssejtek / progenitor sejtek a csontvelőben, ami megteremti a lehetőséget előfordulása mély csökkentése máj regenerálódásának a fejlődés a folyamatok krónikus gyulladás és fibrózis.

A pozitív hatását őssejtek / progenitor sejtek a csontvelőben, a májba körülmények között a fékezés a reparatív regeneráció (progresszióját gyulladás és fibrózis) társított csökkent száma aktivált sejtek Ito tulajdonságokkal miofibroblasztokká miatt apoptózis, a semlegesítési aktivitását gyulladásos citokinek és a gyulladásos válasz a sérülésre és a csökkenés a fibrózis a májban.

Lehetséges, hogy a csontvelő-sejteket (különösen MMSC) elősegítik differenciálódását csontvelő progenitor sejtek Ito szár funkciókat, amelyek a rendelet a máj regeneratív folyamatokat.

Alkalmazásával kapott eredményeket a csontvelő sejtek indukálására regeneratív folyamatokat a sérült májban a kísérletben, és a klinikán számos olyan tényezőtől függ - a típusú csontvelő (hematopoietikus vagy MMSC), azok predifferentsirovki, dózis, és a súlyosságát (invertibility) és az eredeti májkárosodás mértéke. Ezért jobb megítélése regeneratív képességeit autológ csontvelő sejtek májbetegségek kezelésében klinikai gyakorlatban elvégzéséhez szükséges nagyszabású klinikai kettős vak vizsgálatban mutatott informatív klinikai, laboratóriumi és morfológiai vizsgálatok, így, hogy értékelje a dinamikáját súlyossága és irányát regeneratív folyamatokat.


Kapcsolódó Cikkek Hepatitis