Viqueira Pak

Share Tweet Pin it

Használati utasítás:

Az online gyógyszertárak árai:

Vikeyra Pak - komplex vírusellenes gyógyszer, amely a három aktív komponenst különböző hatásmechanizmusú és ellenállás profilok diszjunkt terápia a HCV (hepatitis C vírus) különböző szakaszaiban életciklusa ritonavirrel kombinálva, mint farmakokinetikai emlékeztető paritaprevira.

A kibocsátás és az összetétel formája

A Vikeira Pak tablettákból áll, amelyeket filmréteggel bevonnak:

  • tabletta 1 - rózsaszín, hosszúkás, kettős domború, az egyik oldalon - "AV1" gravírozás;
  • 2. tabletta - világosbarna színű, ovális alakú, az "AV2" metszet egyik oldalán.

2 rózsaszín és 2 világosbarna tablettát tartalmazó PVC / PE / PCTFE és Al fólia buborékcsomagolás esetén 7 buborékcsomagolás egy kartondobozban, 4 doboz egy kartondobozban.

1. készítmény tabletta rózsaszínű szín:

  • hatóanyag: dasabuvira-nátrium-monohidrát - 270,26 mg (dasabuvir esetén - 250 mg);
  • segédanyagok: laktóz-monohidrát, mikrokristályos cellulóz, kopovidon, szilícium-dioxid kolloid, kroszkarmellóz-nátrium, magnézium-sztearát;
  • filmhéj (Opadrai II bézs): talkum, titán-dioxid, polivinil-alkohol, makrogol 3350, vas-oxid sárga, piros és fekete.

1. készítmény tabletta világosbarna szín:

  • hatóanyagok: ombitasvira hidrát - 13,6 mg (szempontjából ombitasvir - 12,5 mg) paritaprevira dihidrát - 78,5 mg (alapuló paritaprevir - 75 mg), ritonavir - 50 mg;
  • segédanyagok: propilénglikol-monolaurát, szorbitán-laurát, D-a-tokoferol-makrogol-szukcinát, kopovidon, szilícium-dioxid-kolloid;
  • filmhéj (Opadrai II rózsaszín): talkum, titán-dioxid, makrogol 3350, polivinil-alkohol, vas-oxid vörös.

Használati utasítások

A Vieira Pak tabletta készletét az 1. genotípusú krónikus hepatitis C kezelésére alkalmazzák, beleértve a kompenzált cirrhosisban szenvedő betegeket monoterápiában vagy ribavirin kombinációban.

Ellenjavallatok

  • súlyos fokú májelégtelenség (C. osztály a Child-Pugh skálán);
  • Glükóz-galaktóz malabszorpció, laktázhiány, galaktosémia;
  • laktációs időszak (a terápia idején, a szoptatás megszűnik);
  • gyermekek és 18 év alatti serdülők;
  • a ritonavirrel szembeni egyéni érzékenység, például Stevens-Johnson-szindróma vagy Lyell-szindróma (toxikus epidermális nekrolízis);
  • fokozott érzékenység a dasabwir, paritrapeprivir, ombitasvir, ritonavir vagy a gyógyszer más összetevőivel szemben.

Óvatosan (relatív ellenjavallatok) gyógyszert szed a terhesség alatt, májelégtelenség közepes súlyosságú, valamint egyidejűleg antiaritmiás gyógyszerek és flutikazon vagy más glükokortikoszteroid metabolizált a CYP3A4 izoenzim.

Tilos a Viqueira Pak alkalmazását egyidejűleg a következő gyógyszercsoportokkal:

  • hatásos inhibitorai a CYP2C8 (esetleg egy jelentős növekedése a plazmakoncentráció dasabuvir és növeli QT-szakasz megnyúlása a valószínűsége);
  • a CYP3A izoenzim erős induktorai (valószínűleg a dasabuvir, a paritrapevir és az ombitasvir plazmakoncentrációjának jelentős csökkenése);
  • a CYP2C8 izoenzim erős induktorai (valószínűleg a dasabuwir plazmakoncentrációjának jelentős csökkenése);
  • , amelynek clearance-e nagymértékben függ a CYP3A izoenzim metabolizmusától (a vérplazmában való koncentrációjuk növekedésével komoly mellékhatások lehetségesek).

Tilos a Viqueira Pak egyidejű alkalmazását a következő gyógyszerekkel:

  • ergot alkaloidok (dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin, metilergometrin);
  • alfuzozin;
  • atazanavir + ritonavir (fix kombinációban);
  • darunavir + ritonavir;
  • a St. John's wort (Hypericum perforatum) hatóanyaga;
  • karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál;
  • lovasztatin, szimvasztatin, gemfibrozil;
  • lopinavir + ritonavir;
  • pimozid;
  • rilpivirin;
  • rifampinnel
  • szalmeterol;
  • szildenafil (pulmonális artériás hipertónia terápiájával);
  • triazolám és midazolám (orális adagolási formákban);
  • etinil-ösztradiol (kombinált orális fogamzásgátlók esetén);
  • efavirenz.

A Viqueira Pak adagjának módosítása idős betegek esetében nem szükséges.

Ha a ribavirin komplex terápiája gondosan elolvassa az alkalmazás ellenjavallatait. Fontos figyelembe venni a ribavirin expresszált embrionális és / vagy teratogén hatását, melynek következtében fejlődési és / vagy magzati halálesetek lehetségesek női betegek és férfi betegek partnerei esetében terhességük esetén.

Adagolás és adminisztráció

A Viqueira Pak tablettát szájon át kell bevenni étkezés közben, függetlenül annak zsírtartalmától vagy kalóriáitól.

A javasolt dózis felnőtteknek: naponta 1-szer (reggel) 2 tabletta ombitasvir / paritaprevir / ritonavir és 2-szer naponta (reggel és este) 1 tabletta dasabuvir. A tabletta ajánlott tanfolyamot, szünetek nélkül.

Néhány betegcsoportban a Viqueira Pak-ot ribavirin kombinációban alkalmazzák.

Ajánlott programok és a kezelés időtartama:

  • 1a cirrhosis nélküli genotípus és cirrhosisos 1b genotípus: a Viqueira Pak + ribavirin kombinációs terápiája, a tanfolyam időtartama 12 hét;
  • 1a. genotípus cirrhosszal: a Viqueira Pak + ribavirin kombinációs terápiája, a kurzus időtartama 24 hét (egyes betegek esetében a tanfolyam időtartama 12 hetes csökkenést engedélyezhet a korábbi kezelés alapján);
  • 1b genotípus, cirrózis nélkül: Vikayr Pak monoterápia, a tanfolyam időtartama - 12 hét;
  • egy ismeretlen altípus az 1. genotípus vagy az 1. genotípus vegyes típusú: az ajánlott adagolási rend az 1a genotípus esetében.

A ribavirin ajánlott adagja a Viqueira Pak-szal kombinálva a páciens testtömegétől függ, és: 1000 mg / nap 75 kg-nál nagyobb testtömegű, 1200 mg / nap, 75 kg-os tömegben. A ribavirin napi dózisa kettőre oszlik, és egyidejűleg táplálékkal együtt kerül felosztásra, és szükség esetén a korrekció a ribavirin használatára vonatkozó utasításoknak megfelelően történik. A kombinált kezelésre való alkalmazás időtartama megegyezik a ribavirin és a Viqueira Pak esetében.

Mellékhatások

A nem kívánt mellékhatások szervek és rendszerek (adatokat az eredményeket a klinikai megfigyelések kapó betegek Vikeyra Pak egyedül vagy ribavirinnel képest a placebóval kezelt betegek, mellékhatások bekövetkezett frekvenciával ≥ 5%):

  • a bőr és a bőr alatti szövetek: nagyon gyakran - viszketés;
  • hematopoietikus és nyirokrendszeri rendszerek: gyakran - vérszegénység;
  • emésztőrendszer: nagyon gyakran - hányinger;
  • psziché: nagyon gyakran - álmatlanság;
  • általános reakciók: nagyon gyakran - gyengeség, fáradtság;
  • laboratóriumi mutatók: rendellenességek - az alanin-aminotranszferáz (ALT) fokozott aktivitása, a hemoglobin csökkenése és a teljes bilirubin növekedése.

Túladagolás esetén a páciens gondos megfigyelésére ajánlott a mellékhatások és a megfelelő tüneti kezelés kimutatása.

Ha a Viqueira Pak tablettákat a ribavirin kombinációjával együtt szedik, olvassa el a ribavirin mellékhatásairól szóló információkat a használati utasításban.

Különleges utasítások

Az ALT enzim fokozott aktivitásának kockázata

Az ALT-aktivitás tranziens tünetmentes emelkedése a normál felső határérték felett (HHV) ≥ 5-szeres volt az esetek kb. 1% -ában.

Szignifikánsan több növekedési ALT-aktivitás volt megfigyelhető a nőknél, akik etinil-ösztradiol-tartalmú gyógyszerek (kombinált orális fogamzásgátlók, a fogamzásgátló tapaszokat, és vaginális gyűrűk). Jellemzően, megnövekedett ALT-aktivitás megfigyelt 4 héten kezelés megkezdése után, és csökken vételére is Vikeyra Pak (ribavirinnel vagy anélkül) 2-8 hétig a kezdetektől növekszik. Ezért a készítmények használata etinil-ösztradiolt tartalmazó leállítjuk előtt antivirális kezelést és alternatív módszerek használatára fogamzásgátló (orális fogamzásgátló alapú progesztin hormonális fogamzásgátlók) összes fogadása közben Vikeyra Pak. Az etinilösztradiol tartalmú gyógyszerek megújulását körülbelül két héttel a tanfolyam befejezése után lehet elvégezni.

A kezelt betegek hormonpótló terápiát tartalmazó készítmények egyéb ösztrogének (ösztradiol, konjugált ösztrogének), indikátorok ALT-aktivitás megfelel a nyilvántartott adatok a nők nem kapnak ösztrogének. De a többi ösztrogén alkalmazása a Viqueira Pak-szal együttesen óvatosan követi a megfigyelési adatok korlátozott számának következtében.

A kezelés első 4 hetében meg kell mérni a máj biokémiai paramétereit, és a klinikailag jelentős HDI felesleggel a szérum ALT aktivitást tovább kell vizsgálni:

  • rendszeresen ellenőrizni kell az ALT-tevékenységet;
  • tájékoztassa a betegeket az orvos azonnali konzultációjáról olyan tünetek esetén, mint gyengeség, fáradtság, étvágytalanság, émelygés / hányás, sárgaság, széklet elszíneződése;
  • fontolja meg a Viqueira Pak további felhasználásának megvalósíthatóságát abban az esetben, ha az ALT szérum aktivitása 10-szer vagy annál nagyobb mértékben meghaladja a VGN-t.

A májelégtelenség súlyosbodásának és a betegségnek a máj cirrhosisában szenvedő betegeknél a dekompenzáció fokozódásához

Azáltal, hogy az eredmények a post-marketing kezelt betegek Vikeyra Pak epizód észleltek májelégtelenség dekompenzáció lépést, amíg szükséges, a májátültetés vagy halál. A súlyos kimenetelek többségében a terápia megkezdése előtt a májcirrózis fejlett szakaszai voltak. Regisztráció Az ilyen állapotok általában történt az 1-től 4. hét kezelés, azzal jellemezve, akut növekedését a szérum koncentráció direkt bilirubin növelése nélkül az enzim aktivitásának ALT és kíséri klinikai tünetei májdekompenzáció. A megbízhatóság megállapítása és a gyógyszerfelvétel gyakoriságának vagy ok-okozati összefüggésének értékelése nem lehetséges.

Mérsékelt és súlyos májkárosodás esetén a Child-Pugh skála B és C osztályában a Viqueira Pak alkalmazása ellenjavallt.

A cirrózisos betegek ajánlottak:

  • a májfunkció dekompenzációjának tüneteinek (máj encephalopathia, varicose vein, ascites) vérzésének megfigyelése;
  • a kezelés kezdetét megelőzően kiértékeljék a kurzus első 4 hetében és további klinikai indikációk jelenlétében a májfunkció laboratóriumi mutatóit, beleértve a közvetlen bilirubin szérum koncentrációját;
  • hagyja abba a Viqueira Pak szedését, ha máj dekompenzáció jelei vannak.

A Viqueira Pak és más gyógyszerek egyidejű alkalmazásának negatív mellékhatásai

Számos gyógyszerrel együtt alkalmazva lehetséges ismert vagy potenciálisan jelentős gyógyszerkölcsönhatások, amelyek eredménye lehet:

  • a terápiás hatékonyság klinikailag jelentős csökkenése az ellenállás kialakulásának valószínűségével;
  • klinikailag szignifikáns nemkívánatos mellékhatások, amelyek a Viqueur Pak hatóanyagával vagy annak segédanyagaival kombinációban alkalmazott gyógyszerek expozíciójának növekedéséhez kapcsolódnak.

A ribavirin komplex terápiájában figyelembe kell venni az ellenjavallatokat és az alkalmazásra vonatkozó specifikus utasításokat, amelyeket a készítmény utasításai tartalmaznak, különös tekintettel a teratogén és / vagy embriocid hatására.

A lehető legnagyobb mértékű intézkedéseket kell tenni a nőbetegek és a férfi partnerek terhességének elkerülésére. A HCV ribavirinnel történő kezelésének módját csak akkor szabad alkalmazni, ha a kezelés megkezdése előtt negatív terhességi teszt eredményt kap. A kezelés folyamán és a felmondás után legalább fél évig a szaporodási korú nők és partnereik, a férfi betegek és partnereik egyidejűleg legalább két hatékony védelmi módszert alkalmaznak. A nőknek rendszeresen terhességi vizsgálatokat kell végezni minden hónapban.

A gyógyszerkölcsönhatás kialakulásának lehetőségét a Viqueur Pak alkalmazása előtt értékelni kell, valamint a terápiás folyamatban a beteg állapotának folyamatos nyomon követése mellett.

A Viqueira Pak egyéb, a 1. genotípus kivételével más genotípusok kezelésére való hatásosságát és biztonságosságát nem állapították meg.

A kísérleti vizsgálatok során nem találtak klinikailag jelentős hatást dasabuvir és ombitasvira paritaprevira + + ritonavir per beteg EKG QTc intervallum és a nyúlást.

A ribavirin komplex alkalmazásában a Vikeira Pak fáradtságot okozhat, ami befolyásolja a fokozott figyelem és a reakció sebességének fokozott koncentrációját igénylő tevékenységeket, beleértve a gépjárművek kezelését is.

Kábítószer kölcsönhatások

Gyógyszerkölcsönhatás, a kutatási adatok alapján:

  • antiarrhythmiás szerek: digoxin - nem befolyásolja a plazmakoncentrációt, nincs szükség a dózis módosítására, de kívánatos a vérszérum koncentrációjának megfigyelése; bepridil, amiodaron, dizopiramid, lidokain (szisztémás beadás), flekainid, mexiletin, kinidin, propafenon - növeli a plazma koncentrációk, kell használni óvatosan, amennyire csak lehetséges, szabályozzuk a tartalom a plazma;
  • antikoaguláns warfarin: nincs hatás a plazmakoncentrációra, nincs szükség a dózis módosítására, de kívánatos a nemzetközi normalizált arány (INR) monitorozása;
  • gombaellenes szerek: vorikonazol - a Viqueira Pak csökkenti koncentrációját, csak akkor használják együtt, ha a terápia előnyei meghaladják a potenciális kockázatokat; a ketokonazol - növeli plazmakoncentrációját, nem szabad 200 mg-nál nagyobb napi dózisban alkalmazni;
  • a lassú kalciumcsatornák blokkolója amlodipin: a plazmában lévő hatóanyag mennyisége jelentősen megnőtt, javasolt az adag 50% -kal történő csökkentése és a betegek állapotának megfigyelése;
  • inhalációs / nazális glükokortikoszteroid flutikazon: lehető csökkenését koncentrációjának szérum kortizol, célszerű, hogy értékelje a felhasznált egyéb glükokortikoszteroidok, különösen a hosszú távú használatra;
  • diuretikus furoszemid: valószínűleg a maximális plazmakoncentráció növekedése (C.max), ajánlott csökkenteni az adagot 50% -ra, és figyelemmel kísérni a beteg állapotát;
  • nyugtató / hipnotikus alprazolám: valószínűleg a koncentrációjának növekedése, a terápiára adott klinikai válasz függvényében, szükség lehet a dózis csökkentésére és a beteg monitorozására;
  • vírusellenes szerek HIV-terápia céljára: atazanavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, lopinavir + ritonavir és rilpivirin - ellenjavallt együtt Vikeyra Pak;
  • a HMG-CoA (hidroxi-metilglutaril-koenzim A) -reduktáz inhibitorai: a plazmakoncentráció növekedése lehetséges; rosuvastatin - a napi adag nem lehet több, mint 10 mg; pravasztatin - a napi adag nem haladhatja meg a 40 mg-ot;
  • immunszuppresszánsok: a plazmakoncentráció növelhető, a koncentrációkat figyelni kell, és szükség esetén módosítani kell az alkalmazás és / vagy dózis gyakoriságát; ciklosporin - a közös alkalmazás kezdetén a szükséges napi adag 20% ​​-át egy adagban kell megadni; takrolimusz - 0,5 mg hetente egyszer;
  • β-adrenerg-agonista egy hosszú hatású szalmeterol: egyre nagyobb a valószínűsége a nemkívánatos események kockázata a kardiovaszkuláris rendszer (intervallum növelése QT, megnövekedett szív és sinus tachycardia), a kombinált felhasználás Vikeyra Pak ellenjavallt;
  • kábító fájdalomcsillapítók + buprenorfin, naloxon, buprenorfin + norbuprenorfin: korrekció dózisú buprenorfin / naloxon nem szükséges, de ajánlott, hogy figyelemmel kíséri a szintet szedáció és kognitív rendellenességek;
  • omeprazol protonpumpa inhibitor: csökkentheti plazmakoncentrációját omeprazol, ajánlott monitor betegek korai kimutatására csökkenti hatékonyságát növekvő dózisú (nem haladja meg a napi 40 mg) a betegek, akiknek a tünetei által ellenőrzött nem elegendő;
  • orális fogamzásgátlók: etinil-ösztradiol + norgestimate, etinil-ösztradiol + noretindron - a Viqueira Pak elleni együttes alkalmazás ellenjavallt.

Nem meghatározott nincs klinikailag jelentős kölcsönhatás dasabuvir és ombitasvira paritaprevira + + ritonavir buprenorfin metadon, naloxon, duloxetin, escitalopram, noretiszteron, tenofovir, emtricitabin raltegravirnak, zolpidem - gyógyszerek a leggyakrabban felírt együtt Vikeyra Pak. Dózismódosítások komplex alkalmazásukhoz nem szükségesek.

analógok

A Viqueira Pak analógjaira vonatkozó információ hiányzik.

A tárolás feltételei

25 ° C-on tárolandó. Tartsa távol gyermekektől.

Viqueira Park Moszkvában

oktatás

  • A természetes összetevőkből és a nem szabványosított hatóanyagokból nem található meg, vagy nem tartalmazza azokat a nemzetközi, nem védett nevekkel (INN) kapcsolatos nem természetes összetevőket.

A gyógyszer egyesíti Vikeyra Pak, és jelenleg három vírusellenes szerek közvetlen cselekvés kezelésére hepatitis C vírus (HCV), különböző hatásmechanizmusú és nem fedő profilok rezistentnoti, amely lehetővé teszi a harcot a hepatitis C-vírus különböző szakaszaiban életciklusának és ritonavir.

Dasabuvir egy nem-nukleozid inhibitor RNS-függő RNS virális polimerázt kódoló gént NS5B, amely a replikációhoz szükséges a virális genom. Biokémiai vizsgálatok szerint a dasabuvir gátolja az NSaB rekombináns Ia és Ib HC genotípus NS5B enzimek polimer aktivitását az IC30 2,8 és 10,7 nM.

Az Ombitasvir a HCV NS5A fehérje gátlója, amely a vírus replikációhoz szükséges. A replikon sejtkultúrákra vonatkozó vizsgálatokban az EC értékeket50 az ombitasvir esetében 14,1 és 5,0 nM volt a HCV genetika Ia és Ib genotípusai esetében.

Paritaprevir gátolja a HCV proteáz NS3 / 4A, amely szükséges a proteolitikus hasítási a kódolt HCV-poliprotein (az érett formák fehérjék NS3, NS4A, NS4B, NS5A és NS5B), és esszenciális a virális replikációhoz. Egy biokémiai analízis szerint a paritaprevir gátolja az Ia és Ib rekombináns HCV genotípus NS3 / 4A proteázának proteolitikus aktivitását IC értékekkel50 0,18 és 0,43 nM.

A ritonavir nem rendelkezik vírusellenes hatással a HCV ellen. A ritonavir farmakokinetikai viselkedik, mint egy erősítőt, amely növeli paritaprevira csúcskoncentráció a plazmában, és a koncentrációt paritaprevira azonnal mérjük, mielőtt ez a következő adag, és növeli a teljes gyógyszer-expozíció (azaz alatti terület „koncentráció-idő” görbe).

A farmakokinetikai tulajdonságai kombinált használata ombitasvira / paritaprevira / ritonavir és dasabuvir értékeltük egészséges felnőttek és krónikus hepatitis C az 1. táblázat mutatja, az átlagos értékek a Cmax és AUC ombitasvira / paritaprevira / ritonavir fogadásakor 25/150/100 mg 1 alkalommal / nap együtt 250 mg dasabuvir 2-szer / nap, egészséges önkéntesektől bevétele után több dózis étellel.

1. táblázat: A geometriai átlag Cmax, AUC több dózisban ombitasvira / paritaprevira / ritonavir fogadásakor 25/150/100 mg 1 alkalommal / nap együtt 250 mg dasabuvir 2-szer / nap, étkezés közben egészséges önkénteseken

Az Ombitasvir / paritrapeprir / ritonavir és a dasabuvir orális beadás után átlagosan Tmax (Maximális koncentráció) 4 és 5 óra. Az expozíció ombitasvira dasabuvir és arányosan növekszik a dózis, míg az expozíció paritaprevira és ritonavir növeli több mint a dózissal arányosan. Együttható halmozása ombitasvira és dasabuvir minimális, míg a paritaprevira a ritonavir és a skála 1,5 és 2. Farmakokinetikai egyensúlyi koncentrációjának a kombináció után elért körülbelül 12 nappal az alkalmazás.

Az élelmiszer hatása a felszívódásra

Az Ombitasvir / paritrapeprir / ritonavir és a dasabuvir étellel együtt kell bevenni. Minden klinikai vizsgálatban ombitasvir / paritaprevir / ritonavir és dasabuvir vettek étkezés közben. Lenyelés növeli az expozíciós (AUC) ombitasvira / paritaprevira / ritonavir és dasabuvir csaknem 82%, 211%, 49% és 30%, sorrendben, viszonyítva a vétel éhgyomri. Fokozott expozíció azonos volt, függetlenül a típusú írási (például egy élelmiszer-egy magas zsírtartalmú összehasonlítva a közepes zsírtartalmú étkezést) vagy kalória (körülbelül 600 kcal képest 1000 kcal). A biohasznosíthatóság maximalizálása érdekében a Vikaira Pak ételt kell bevenni az étkezés zsírtartalmától vagy kalóriatartalmától függetlenül.

Az Ombitasvir / paritrapeprir / ritonavir és a dasabuvir aktívan kötődnek a vérplazma-fehérjékhez. A plazmafehérjékhez való kötődés gyakorlatilag nem változik vese- vagy májelégtelenségben szenvedő betegeknél. A vérkoncentrációk és a vérplazma aránya emberekben 0,6-0,8 között van, jelezve, hogy a paritrapeprir, az ombitasvir és a dasabuvir elsősorban a vérplazmában oszlik el. A paritaprevir körülbelül 97-98,6% a humán plazmafehérjékhez 0,08 μg / ml és 8 μg / ml közötti koncentrációban kötődik. A ritonavir a humán plazmafehérjékhez viszonyítva több mint 99% -ban kötődik 0,007 μg / ml és 22 μg / ml közötti koncentrációban. Az Ombitasvir körülbelül 99,9% kötődik a humán plazmafehérjékhez 0,09 μg / ml és 9 μg / ml közötti koncentrációtartományban. A Dasabuvir 99,9% -nál nagyobb mértékben kötődik a humán plazmafehérjékhez, 0,05 μg / ml és 5 μg / ml közötti koncentrációban. Állatkísérletekben a paraprepivir koncentrációja a májban szignifikánsan kisebb volt, mint a vérplazma koncentrációja (például a májban és a vérplazmában az egerek több mint 300: 1 aránya). In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a parapretrevir szubsztrát az OATP1B1 és OATP1B3 máj transzporterek számára.

Metabolizmus és kiválasztódás

A Viqueira Pak hatóanyag metabolizmusát és kiválasztását a paritrapevir, ombitasvir, ritonavir és dasabuvir segítségével vizsgálták, C-izotóppal14.

A radioizotóp-diagnosztika módszerei a radioaktív izotópok sugárzásának detektálásán, rögzítésén és mérésén alapulnak. Ezek a módszerek lehetővé teszik, hogy feltárja a szervezet felszívódását, mozgását, az egyes szövetekben való felhalmozódást, a biokémiai transzformációkat és az anyagok testből történő elkülönítését.

A Dasabuvir túlnyomórészt a CYP2C8 izoenzim és kisebb mértékben a CYP3A izoenzim által metabolizálódik. Miután 400 mg dasabuvir-t (szén-dioxiddal jelölt C14) dasabuvir változatlan formában volt a fő összetevője (megközelítőleg 60%); A vérplazmában hét dasabuwir metabolit található. A leggyakoribb metabolit a plazmában az M1 volt, amely az AUC 21% -a volt, és in vitro ugyanazokat a tulajdonságokat mutatta az 1. HCV genotípushoz, mint az eredeti gyógyszer.

Az Ombitasvir amid hidrolízissel metabolizálódik, majd oxidatív metabolizmussal. Miután egyszeri 25 mg ombitasvir-ot (C-izotóppal jelöltünk) adtunk be14) anélkül, hogy más gyógyszereket vett volna be, az eredeti gyógyszer, amely nem változott meg, a vérplazmában a teljes térfogat 8,9% -át tette ki; összesen 13 metabolitot találtunk a plazmában. Ezek a metabolitok nem rendelkeznek vírusellenes vagy egyéb farmakológiai hatással.

A paritaprevir túlnyomórészt a CYP3A4 izoenzim és kisebb mértékben a CYP3A5 izoenzim által metabolizálódik. Egyszeri 200/100 mg paritaprevir (szént jelzett C14) / ritonavir, a kiindulási gyógyszer volt a fő keringő komponens, amely körülbelül a vérplazmában körülbelül 90% -ot tett ki. A plazma észlelte a paritrapevir legalább 5 kisebb metabolitját, ami kb. 10% -nak felel meg. Ezeknek a metabolitoknak nincs vírusellenes aktivitása.

A ritonavir elsősorban a CYP3A izoenzim és kisebb mértékben a CYP2D6 izoenzim által metabolizálódik. A vérplazma csaknem teljes radioaktivitása 600 mg ritonavir egyszeri dózisát követően (C izotóppal jelölve)14) az emberi szervezetben a változatlan ritonavirhez társult.

Az ombitasvir / paritrapevir / ritonavirrel végzett dasabuwir-kezelést követően az átlagos T1/2 A dasabuvir kb. 5,5-6 óra volt, majd 400 mg dasabuvirt (szén-jelzett C14), az izotópok 94,4% -a megtalálható a székletben és kis mennyiségben (körülbelül 2%) a vizeletben.

Az ombitasvir / pariteprevir / ritonavir dasabwirrel vagy anélkül történő bevitele után az átlagos T1/2 Az ombitasvira kb. 21-25 óra volt, 25 mg ombitasvir (amelyet C szén-izotóppal jelöltünk14), az izotópok körülbelül 90,2% -át találták a székletben és kis mennyiségben (1,91%) a vizeletben.

Az ombitasvir / pariteprevir / ritonavir dasabwirrel vagy anélkül történő bevitele után az átlagos T1/2 A vérplazma paritaprevir körülbelül 5,5 óra volt, majd 200 mg paritrapevir (szén-eredetű C14) 100 mg ritonavirral, az izotópok körülbelül 88% -át találták a székletben és kis mennyiségben (8,8%) a vizeletben.

Az ombitasvir / paritaprevir / ritonavir bevétele után az átlagos T1/2 A plazmából származó ritonavir körülbelül 4 óra volt, majd 600 mg ritonavirt (szén-dioxiddal jelzett C14) orális adagolásra alkalmas oldatként - az izotópok 86,4% -át találta a székletben és a dózis 11,3% -át vizeletben.

Különleges betegcsoportok

Idős betegeknél a Viqueira Pak adagjának módosítására nincs szükség.

A gyermekkori betegeknél a Viqueira Pak gyógyszer farmakokinetikáját nem vizsgálták.

A Viqueira Pak gyógyszer adagjának módosítása nem a szex vagy testtömeg alapján történik.

Faji és etnikai hovatartozás

A Viqueira Pak gyógyszerének dózisa nem állítható be a faj és az etnikai hovatartozás függvényében.

Károsodott májfunkció

Az ombitasvira, a paritrapevir, a dasabuvir és a ritonavir expozíciójának változása enyhe vagy közepesen súlyos májelégtelenségben nem szenved klinikailag szignifikáns. Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő HCV-fertőzött betegeknél nem szükséges módosítani a Viqueira Pak adagját.

Farmakokinetika kombinációja 200mg paritaprevira, 100 mg ritonavir, 25 mg ombitasvira és 400 mg dasabuvir értékelték enyhe (osztályú szerinti Child-Pyo), közepes (B osztályú Child-Pugh) és súlyos (grade C Child-Pyo) a májelégtelenség mértéke. A normál májfunkciójú betegekhez képest enyhe májelégtelenségben szenvedő betegeknélmax és a paritaprevir, ritonavir és ombitasvir AUC-értéke 29,8% -kal, 34-40% -kal, illetve 8% -kal csökkent, a Cmax és a dasabuvir AUC értéke 17-24% -kal volt magasabb.

A normál májfunkcióval rendelkező betegekhez képest mérsékelt májkárosodásban szenvedő betegeknél az átlagos Cmax és a paritrapevir AUC értéke 26-62% -kal nőtt az ombitasvir és a ritonavir esetén, az átlagos Cmax és az AUC 29-30% -kal, illetve 30-33% -kal csökken; átlag Cmax és a dasabuvir AUC értéke 16-39% -kal csökkent. A Viqueira Pak HCV-vel fertőzött, közepes fokú májelégtelenségben szenvedő betegek (B-osztály Child-Pyo) biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták; A Viqueira Pak gyógyszer farmakokinetikájára vonatkozó kutatási adatok szerint azonban a dózismódosítások valószínűleg nem szükségesek.

A súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a normál májfunkciójú betegekhez viszonyítva az átlagos Cmax és az paraprepivir és a dasabuvir AUC értéke 3,2-9,5-szeresére és 0,3-3,3-szorosára emelkedett, a Cmax a ritonavir 35% -kal alacsonyabb volt, az AUC 13% -kal volt magasabb, a Cmax és az AUB ombitaswir 68% -kal, illetve 54% -kal csökkent. Ezért a Viqueira Pak gyógyszer nem alkalmazható súlyos májelégtelenség esetén.

Károsodott veseműködés

A paritaprevir, az ombitasvira, a dasabuvir és a ritonavir expozíciójának változása enyhe, mérsékelt és súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében klinikailag elhanyagolható; ezért enyhe, közepes vagy súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a hepatitis C-ben szenvedő betegeknél a Viqueira Pak adagjának változása nem szükséges.

A farmakokinetikáját a kombináció 25 mg ombitasvira 150 mg paritaprevira és 100 mg ritonavir és értékelték enyhe betegek 400 mg vagy anélkül dasabuvir ez (QC 60-89 ml / perc), közepes (CC 30-59 ml / perc) és a nehéz ( KK 15-29 ml / perc) a veseelégtelenség mértékétől. A normál veseműködésű betegekhez képest enyhe veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a Cmax és a paritrapeprivium AUC értéke összehasonlítható (legfeljebb 19% -kal magasabb), átlag Cmax és az ombitasvir AUC értéke összehasonlítható (legfeljebb 7% -kal alacsonyabb), a C átlagértékeimax és a ritonavir AUC értéke 26-42% -kal magasabb volt, és a dasabuvir esetén az átlagos Cmax és az AUC 5-21% -kal magasabb.

A normál veseműködésű betegekhez képest, átlagos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a Cmax (1% -nál kevesebb), az AUC érték 33% -kal volt magasabb, a C átlagértékeimax és az ombitasvir AUC értéke összehasonlítható (legfeljebb 12% -kal alacsonyabb), míg a ritonavir esetén a C átlagértékeimax és az AUC magasabb volt 48-80% -kal, a dasabwir esetében a C átlagértékeimax és az AUC 9-37% -kal volt magasabb.

A normál veseműködésű betegekhez képest súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél az átlagos Cmax a paritrapepril esetében összehasonlítható (1% -nál kevesebb) és az AUC értékek 45% -kal voltak magasabbak, az ombitaszvir esetében az átlagos Cmax és az AUC összehasonlítható (akár 15% -kal alacsonyabb), a ritonavir esetében a C átlagértékeimax és az AUC 66-114% -kal magasabb volt, valamint a dasabwir esetében a C átlagértékei ismax és az AUC értéke 12-50% -kal volt magasabb.

- az 1. genotípusú krónikus hepatitis C, beleértve a máj kompenzált májzsugorodásban szenvedő betegeket, ribavirinnel vagy anélkül.

Belül. A Viqueira Pak gyógyszert étkezés közben kell bevenni, függetlenül a zsírtartalmától vagy az étrend kalóriatartalmától.

A Vikaira Pak ajánlott adagja 2 tablettát tartalmaz. ombitasvira / paritrapeprivir / ritonavir 12,5 / 75/50 mg, 1 nap / nap (reggel) és 1 tab. dasabuwir 250 mg naponta kétszer (reggel és este). Néhány betegcsoportban a Vickeira Pak készítményt ribavirinnel kombinálva alkalmazzák (lásd 1. táblázat).

Az 1. táblázat felsorolja az ajánlott kezelési és kezelési időtartamokat, a betegcsoporttól függően.

1. táblázat: A kezelés rendszere és időtartama különböző betegcsoportokra (első kezelés vagy interferon terápia után).

A Viqueira Pak alkalmazásakor a ribavirin ajánlott dózisa a beteg testtömegére alapozva: 1000 mg / nap 75 kg testsúlyú betegek esetében, napi 2 dózisra osztva étkezés közben. Ha szükséges a ribavirin adagjának kijavítása, javasoljuk, hogy olvassa el használati utasításait. A Viqueira Pak szedését a javasolt időtartamnak megfelelően és a használatukhoz szükséges utasításoknak megfelelően kell megszakítani. Ha a Viqueira Pak-ot a ribavirinnel együtt alkalmazzák, a ribavirint ugyanabban az időszakban kell előírni, mint a Viqueira Pak.

Különleges betegcsoportok

Májtranszplantáció után

Javasolt kezelés időtartama a beteg normális májműködés és fibrózis skálán Metavir-2 vagy kisebb, a májtranszplantáció után használata Vikeyra Pak készítményt ribavirinnel együtt 24 hét, a genotípustól függetlenül 1 altípusú HCV. Ha a gyógyszer Viqueira Pak-t kalcineurin inhibitorokkal használja, a kalcineurin inhibitorok dózisának korrekciójára van szükség. A májtranszplantáció után a betegek klinikai vizsgálata során napi 600 mg és 800 mg közötti ribavirin adagokat külön-külön választottak ki.

A HCV / HIV-1-gyel együttes fertőzésben szenvedő betegeknél

Az 1. táblázatban felsorolt ​​ajánlásokat be kell tartani. A HIV-1 egyidejű vírusellenes terápiájára vonatkozó ajánlásokat az "Egyéb kábítószerekkel való kölcsönhatás" című szakaszban találja meg.

Az enyhe májelégtelenségben (Child-Pugh A osztály) szenvedő betegeknél a Viqueira Pak adagjának módosítása nem szükséges. A Viqueira Pak biztonságosságát és hatásosságát közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (Child-Pugh B-osztály) fertőzött betegekben nem állapították meg; a Vicaira Pak alkalmazása nem ajánlott mérsékelt májkárosodásban szenvedő betegeknél. A Viqueira Pak ellenjavallt súlyos májelégtelenségben (C. osztályú Child-Pyo szerint).

A kezelés előtt és alatt ellenőrizni kell a májfunkciós teszteket.

Klinikai kutatási tapasztalat

Ha a Viqueira Pak-ot a ribavirinnel együtt alkalmazzák: a ribavirin mellékhatásaira vonatkozó információkért olvassa el használati utasításait.

A biztonságossági értékelés a 2. és 3. fázisú klinikai vizsgálatok együttes adatain alapul több mint 2.600 olyan betegen, akik Vikayr Pak-ot kaptak ribavirinnel vagy anélkül.

A Viqueira Pak és a ribavirin kombináció (beleértve a cirrhosisos betegeket)

A Viqueira Pak-ot és a ribavirin kombinációt kapó betegeknél a leggyakrabban megfigyelt mellékhatások (a betegek több mint 20% -a) fáradtság és enyhe volt. A betegek száma.lechenie teljesen megszűnt a mellékhatások miatt volt 1,2% (25/2044), 1,3% (27/2044) a beteg hagyta abba (azzal a lehetőséggel, az újbóli) kezelést a mellékhatások miatt. 7,7% (158/2044) beteg esetében a ribavirin dózisának csökkenése volt szükség a mellékhatások miatt.

A Viqueira Pak és a ribavirin biztonságossági profilja cirrhosisos betegeknél hasonló volt a cirrhosisos betegeknél.

A Viqueira Pak nem ribavirin alkalmazása

A klinikai vizsgálatban szenvedő betegeknél, akik a Ribavirinnel nem rendelkező Vicair Pak készítményt kapták, az egyetlen regisztrált mellékhatás viszketés volt. A mellékhatások miatt a kezelést teljesen leállítva 0,3% (2/588) volt. A betegek 0,5% -a (3/588) a mellékhatások miatt szünetet tartott a kezelésben.

A 2. táblázat felsorolja a mellékhatások kapcsolódó vagy nem kapcsolódó Vikeyra Pak készítmény rögzített két randomizált planebo-kontrollált vizsgálatok (zafír I és Sapphire II), amely figyeltek egy frekvenciája legalább 5% -kal magasabb, mint kapó betegeknél Vickeyr Pak a ribavirin kombinációjával összehasonlítva, a placebót kapó betegekhez képest. Ezen túlmenően a 2. táblázat tartalmaz egy listát ezen mellékreakciók három vizsgálatban, melyben a betegek a gyógyszert Vikeyra Pak a ribavirinnel vagy anélkül (gyöngy II, gyöngy III és gyöngy IV), és elemzése ezeknek mellékreakciók a betegekben végzett vizsgálatokban cirrhosisos a Viqueira Pak-t 12 vagy 24 hetes ribavirin kombinációjával kezelt májban (TURQUOISE II).

2. táblázat A 3. fázisú klinikai vizsgálatokban feltárt mellékhatások gyakoriságának összefoglaló táblázata 1 '2.

A 3. fázisú klinikai vizsgálatok során a legtöbb mellékhatás enyhe volt (1. fokozat). A Viqueira Pak készítmény ribavirinrel kombinált biztonságossági profilja összhangban áll a ribavirin meglévő biztonsági profiljával.

Azokban a vizsgálatokban, PEARL-II, -III, és -IV, 7% kapó betegek a gyógyszer Vikeyra Pak monoterápia és 10% kapó betegek a gyógyszer Vikeyra Pak és ribavirin kombinációjával, dermatitis tüneteket észleltek formájában kiütés. A SAPPHIRE-I és II vizsgálatokban a Viqueira Pak-t és a ribavirt, valamint a placebót kapó betegek 9% -át adó betegek 16% -a nemkívánatos bőrhatásokat mutatott. A TURQUOISE II vizsgálatban a Viqueira Pak 12 és 24 hetes ribavirin kombinációjával kezelt betegek 18% és 24% -a nemkívánatos bőrhatásokat mutatott. A legtöbb jelenség súlyossága könnyűnek minősül. Nem regisztrált súlyos jelenségek és súlyos bőr reakciók, mint például a Stevens-Johnson-szindróma, toxikus epidermális necrolysis, erythema multiforme, dermatitisz, allergiás társított drogok (eozinofiliával és szisztémás tünetekkel).

Eltérések a laboratóriumi mutatók normáitól

Az egyes laboratóriumi mutatók változásait a 3. táblázat tartalmazza.

3. táblázat. A kiválasztott laboratóriumi eltérések a kezelés alatt jelennek meg 2.

Fokozott ALT aktivitás szérumban

A klinikai vizsgálatok során a kábítószer használatát Vikeyra Pak ribavirinnel vagy anélkül, legalább 1% -ánál, akik nem használják az ösztrogén-tartalmú készítmények, ideiglenes emelkedett ALT-aktivitás figyelhető meg több mint 5-ször a normálérték felső határának a kezelés után.

A nőknél az etinilösztradiolt tartalmazó gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén a megnövekedett ALT-aktivitás előfordulása 25% -ra emelkedett (4/16). A klinikailag jelentős növekedése az ALT aktivitás részesülő nőknél ösztrogének eltérő etinil-ösztradiolt (például ösztradiol, valamint a konjugált ösztrogének) hormonpótló terápia 3% (2/59).

Ez a jelenség általában tünetmentes volt, a kezelés első 4 hetében nyilvánult meg, és a kezelés folytatódott. Az emelkedett ALT-aktivitás általában nem kapcsolódik a bilirubin koncentráció növekedéséhez. A cirrózis nem volt kockázati tényező az ALT aktivitás növeléséhez. A legtöbb beteg esetében a máj biokémiai paramétereinek külön figyelésére nincs szükség.

Megnövekedett bilirubin koncentráció

Egy ideiglenes koncentrációjának növekedése a bilirubin (többnyire közvetett) volt megfigyelhető a kezelt betegeknél a gyógyszer Vikeyra Pak és ribavirin kombinációjával, amely kapcsolatban van gátlásával paritaprevirom bilirubin transzporter OATR1V1 / 1VZ és így hemolízis által okozott ribavirin. A bilirubin koncentrációjának növekedése a kezelés megkezdése után, a vizsgálat I. hetében érte el csúcspontját, és a kezelés folytatása teljesen megoldódott. A bilirubin koncentrációjának növekedése nem volt összefüggésben az aminotranszferázok koncentrációjának növekedésével. A megnövekedett közvetett bilirubin előfordulása alacsonyabb volt azoknál a betegeknél, akik nem kaptak ribavirtint.

A Viqueira Pak alkalmazása HCV / HIV-1-vel együttes fertőzésben szenvedő betegeknél

A Viqueira Pak ribavirin kombinációban történő alkalmazását 63 HCV / HIV-1-gyel együttes fertőzésben szenvedő betegen értékelték, akik stabilan alkalmaztak antiretrovirális terápiát. A leggyakoribb mellékhatások a betegek legalább 10% -ában: gyengeség (48%), álmatlanság (19%), hányinger (17%). fejfájás (16%), viszketés (13%). köhögés (11%), ingerlékenység (10%), icteric sclera (10%).

34 betegnél (54%) a bilirubin koncentrációjának növekedése kétszer vagy többször a normális felső határhoz képest (gyakrabban a közvetett bilirubin miatt). 15 beteg kapott atazanavirot a bilirubin koncentrációjának emelkedésének időszakában, 9 betegnél szklerózis, sárgaság vagy hyperbilirubinémia is volt. Hiperbilirubinémiában szenvedő betegeknél az aminotranszferáz aktivitás egyidejű növekedése nem volt megfigyelhető. A harmadik fokozatú ALT fokozott aktivitására nem volt példa.

7 beteg (11%) esetében a hemoglobinszint 10 g / dl alatti csökkenésének legalább egy esetét rögzítették; 6-ban a ribavirin dózisának módosítását végezték el. Ezekben az esetekben vértranszfúzió és eritropoetin alkalmazása nem volt szükséges.

A 12. és 24. héten a CD4 + T sejtek átlagos száma 47 sejt / mm3 és 62 sejt / mm3 koncentrációra csökkent; a legtöbb esetben a terápia befejezése után az indikátorok visszatértek az alapvonalhoz. 2 betegnél a CD4 + T-sejtszám csökkenése 200 sejt / mm3-nél kisebb koncentrációban regisztrálva volt a kezelés alatt a CD4 + csökkentése nélkül. Nem jelentettek AIDS-hez kapcsolódó opportunista fertőzések eseteit.

A Viqueira Pak alkalmazása a májátültetett betegeknél

A kábítószer Vikeyra Pak ribavirinnel értékelték 34 átesett betegek májtranszplantáció HCV kiújulás. A káros eseményt rögzítettünk több mint 20% -ánál: gyengeség (50%). fejfájás (44%), köhögés (32%), hasmenés (26%), álmatlanság (26%), gyengeség (24%), hányinger (24%), izomgörcsök (21%), bőrkiütés (21%). A 10 beteg (29%) volt legalább egy esetben, hogy csökkentsék a hemoglobin koncentrációja a koncentrációja kisebb, mint 10 g / dl. Azon 10 beteg végeztek a ribavirin dózis módosítása miatt, hogy csökken a hemoglobin koncentráció; 3% (1/34) betegek ribavirin kezelést megszakították. 5 beteg kapott eritropoetint; az összes ilyen betegek esetén a kezdeti dózis a ribavirin volt 1000-1200 mg naponta. Vérátömlesztés nem történt.

- túlérzékenység az ombitasvir, a paritrapevir, a ritonavir, a dasabuvi vagy a gyógyszer bármely segédanyagával szemben;

- a ritonavirral szembeni ismert túlérzékenység (pl. toxikus epidermális necrolysis vagy Stevens-Johnson szindróma);

- súlyos májelégtelenség (Child-Pugh C osztály);

- a ribavirin alkalmazása ellenjavallt (a Viqueira Pak és a ribavirin együttes alkalmazásával). A ribavirin használatával kapcsolatos ellenjavallatokról olvassa el használati utasításait;

- a ribavirin alkalmazása a nőknél terhesség alatt, valamint olyan férfiak esetében, akiknek terhessége van;

- a gyógyszerek egyidejű alkalmazása, amelynek koncentrációjának növelése és a vérplazma súlyos mellékhatásokhoz vezethet, és amelyek clearance-e jelentősen függ a CYP3A izoenzim metabolizmusától;

- a CYP2C8 hatásos inhibitorainak egyidejű alkalmazása (mivel ez a vérplazma dasabwir koncentrációjának jelentős emelkedéséhez és a QT-intervallum megnyúlásának kockázatához vezethet);

- a gyógyszerek egyidejű alkalmazása - a CYP3A izoenzim erős induktora (jelentősen csökkentheti a paritrapevir, ombitasvir és dasabvir koncentrációját a vérplazmában);

- olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása, amelyek a CYP2C8 izoenzim erős induktorai (mivel ez a vérplazmában a dasabwir koncentrációjának jelentős csökkenését eredményezheti);

- egyidejű alkalmazása kábítószerekkel: alfuzozin; karbamazepin; fenitoin, fenobarbitál; efavirenz; ergot alkaloidok (ergotamin, dihidroergotamin, zrrométer, metil-ergometri); gemfibrozil, lovasztatin, szimvasztatin; midazolám és triazolám (orális adagolásra szolgáló gyógyászati ​​formákban); pimozid; rifampinnel szalmeterol; Szent János sertés (Hypericum perforatum, Hypericum perforatum) készítmények; szildenafil (pulmonalis artériás hipertónia kezelésére alkalmazva): rilpivirin; lopinavir / ritonavir; darunavir / ritonavir; etinilösztradiolt tartalmazó készítmények (pl. kombinált orális fogamzásgátlók); atazanavir / ritonavir kombinációban;

- gyermekek 18 éves korig;

- Laktázhiány, galaktóz intolerancia, glükóz-galaktóz malabszorpció.

A Vicair Pak és a flutikazon együttes alkalmazása. vagy más glükokortikoszteroidok, amelyek a CYP3A4 izofermeptid részvételével metabolizálódnak. Az antiarrhythmiás szerekkel való együttes alkalmazás. Májelégtelenség a közepes súlyosság miatt.

A Viqueur Pak terhes nőkön történő alkalmazására vonatkozó minőségi és jól kontrollált vizsgálatok eredményei nem állnak rendelkezésre.

Állatkísérletekben ombitasvira / paritaprevira / ritonavir és fő aktív metabolitjai emberben (M29, M36) és dasabuvir, befolyással az az embrió fejlődése és a magzat számoltak be. A használó paritaprevira / ritonavir használt maximális dózis vizsgálatokban megfelelő 98- szeres (egerek) vagy 8x (patkányokon) az ajánlott klinikai dózis emberben. A maximális dózis alkalmazásával ombitasvira tesztek megfelelő 28-szeres (egerek) vagy 4-szeres (nyulakban) ajánlott klinikai dózis emberben. Az egérben végzett vizsgálatban a legmagasabb inaktív humán metabolitok dózisait adták - az expozíció 26-szor magasabb, mint az embereknek az ajánlott klinikai dózisokat alkalmazva. A maximális dózis alkalmazásával dasabuvir tesztek megfelelő 48- szeres (patkányok) vagy 12-szer (nyulakban) ajánlott klinikai dózis emberben.

Mivel a kábítószer terhes nőkön történő alkalmazásáról nem lehet következtetéseket levonni, az állatokon végzett adatok alapján a Viqueira Pak gyógyszert kizárólag vészhelyzet esetén, a klinikai helyzet által indokolt terhesség alatt kell alkalmazni.

A ribavirin együttes alkalmazása

A ribavirin a magzat rosszformálódását és / vagy halálát okozhatja. Női betegek és női férfi betegek partnereinél meg kell tenniük minden lehetséges intézkedést, hogy elkerüljék a terhességet, mert állatkísérletekben minden faj kitett ribavirin azt igazolta, hangsúlyos teratogén és / vagy embriotsidny hatása. Ne alkalmazzon ribavirin kezelést addig, amíg a terápia kezdetét megelőzően negatív terhességi teszt eredményt nem kap. A kezelés alatt és legalább 6 hónap vége után a szülőképes korú nők és partnereik, valamint a betegek a férfi és női partnerei ajánlott legalább két hatékony fogamzásgátló módszert. A ribavirin kezelés ideje alatt a terhességi vizsgálatokat havonta kell elvégezni.

Szoptatási időszak

Nincs információ az ombitasvira, a paritrapevir, a ritonavir vagy a dasabuvir és metabolitjainak behatolásáról a nők anyatejébe.

A paritaprevir és annak hidrolízisterméke, a változatlan formában lévő M13, ombitasvir és dasabuvir voltak a laktáló patkányok tejében található legfontosabb összetevők, anélkül, hogy befolyásolnák a táplálékot. A gyógyszer csecsemőkre gyakorolt ​​hatása miatt nemkívánatos hatások miatt döntést kell hozni a szoptatás abbahagyásáról vagy a Vikayr Pak kezelés megszakításáról, figyelembe véve az anya terápiájának fontosságát. A ribavirinnel kezelt betegeknek olvassa el használati utasításait.

A gyógyszer 18 évesnél fiatalabb gyermekeknek és serdülőknek a használata ellenjavallt.

A legmagasabb dokumentált egyszeri adag kijelölt egészséges önkénteseknek, voltak 400 mg paritaprevira (100 mg ritonavir), 200 mg ritonavir (100 mg paritaprevira), 350 mg és 2000 mg, és ombitasvira számára dasabuvir. Túladagolás esetén ajánlatos a mellékhatások jelenségeinek vagy tüneteinek megjelenését ellenőrizni, és ha szükséges, azonnal tüneti kezelést kell végezni.

In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy A ritonavir gátolja bizonyos izoenzimek a citokróm P450, de a gyógyszer Vikeyra Pak klinikailag releváns koncentrációk szignifikánsan nem befolyásolja a izoenzimek CYP2C9 és CYP2C19.

Paritaprevir, ritonavir és dasabuvir inhibitorok P-gpikoproteina in vilro, de szignifikáns változások a kölcsönhatás a gyógyszer digoxinnal Vikeyra Pak - érzékeny szubsztrátot a P-glikoprotein - nem figyelhető meg.

A paritaprevir az 1B1 és 1B3 szerves anionok (OATP1B1 és OATP1B3) szerves anionok transzport polipeptidének gátlószere. A parataprevir, a ritonavir és a dasabuvir az emlőrák-rezisztencia-fehérje (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) gátlói.

Paritaprevir, ombitasvir dasabuvir, és gátolják a izoformák 1A1 (UGT1A1) uridindifosfatglyukuroniltransferazy, és a ritonavir gátolja a izoenzim citokróm CYP3A4. A kombinált alkalmazás a gyógyszer Vikeyra Pak gyógyszerek esetén, elsősorban CYP3A által metabolizált izoenzim vagy szubsztrátjai UGT1A1, BRCP, OATP1B1 vagy OATP1B3, vezethet megnövekedett plazma koncentráció az ilyen gyógyszerek.

Paritaprevir, ombitasvir, ritonavir és dasabuvir in vivo nem gátolja a szerves anion transzporter (OAT1) is valószínű, hogy ezek a vegyületek gátolják a szerves kation transzporter (OST1 és OST2), szerves anion transzporter (OAT3) vagy többszörös fehérjék ellenállás és méregtelenítő

Egyéb gyógyszerek hatása a Viqueira Pak készítményre

A Viqueira Pak kombinált alkalmazása a CYP3A izoenzim erős inhibitorával a pariteprevir koncentrációját akár kétszer is növelheti. Közös vétel készítmény Vikeyra Pak gyógyszerekkel indukáló izoenzim CYP3A, várhatóan csökkenti a koncentrációt dasabuvir, paritaprevira, ombitasvira és a ritonavir plazma és csökkenti azok terápiás hatást. A kombinált alkalmazás a gyógyszer Vikeyra Pak gyógyszerekkel, amelyek gátolják izofermept CYP2C8, dasabuvir növelheti a plazmában lévő koncentrációt. Közös vétel készítmény Vikeyra Pak gyógyszerekkel indukáló izoenzim CYP2C8, várhatóan vezet alacsonyabbak a plazmakoncentrációs dasabuvir és csökkenti a terápiás hatás.

Az expozíció változása (C.max és AUC) paritaprevir, ombitasvir és dasabuvir 0,5-2,0-szeresét nem tekintik klinikailag szignifikánsnak, és nem követeli meg a Vicair Pak gyógyszer adagjának módosítását.

Vikeyra Pak gyógyszert beadhatjuk együtt gyógyszerek, amelyek gátolják a izoenzim CYP3A, ugyanabban az időben, hogy összekapcsolják a gyógyszer ellenjavallt Vikeyra Pak potens inhibitorai vagy induktorai CYP2C8 izoenzim izoenzim CYP3A / 2C8.

A Parataprevir, a dasabuvir és a ritonavir a P-glikoprotein szubsztrátuma. A Paritaprevir és a dasabuvir a BCRP szubsztrátjai. Az Ombitasvir a P-glikoprotein és / vagy a BCRP szubsztrátja. A paritaprevir az OATP1B1 és az OATP1B3 szubsztrátja. Azonban nem valószínű, hogy a P-glikoprotein gátlása. A BCRP, az OATP1B1 vagy az OATP1B3 klinikailag jelentősen növeli a Vicair Pack expozícióját.

Megállapított és egyéb lehetséges gyógyszerkölcsönhatások

A Vieira Pack készítménnyel együtt alkalmazott gyógyszerek kölcsönhatásának profilját számos, gyakran előforduló, közösen alkalmazott gyógyszerhez fejlesztették ki (4. táblázat).

Ha a beteg jelenleg már gyógyszert szed (ek), amely valószínűleg a lehetséges gyógyszerkölcsönhatások, vagy elkezdett velük történő kezelés során Vikeyra Park ösztönzik arra, hogy szükség van-e dózismeghatározását egyidejű gyógyszer (ek) vagy végrehajtják a szükséges klinikai megfigyelés szükséges.

Ha a Viqueira Pak gyógyszerrel végzett kezelés időtartama alatt az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek dudájának korrekcióját elvégezték, a Viqueira Pak-nal végzett kezelést követően javítani kell.

A 4. táblázat tájékoztatást nyújt a Viqueira Pak hatóanyag együttes alkalmazásának az együtt alkalmazott hatóanyagok koncentrációjára gyakorolt ​​hatásáról. A 4. táblázatban felsorolt ​​egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek kijelölésével a Viqueira Pak gyógyszer adagjának módosítása nem szükséges.

4. táblázat A kábítószer-kölcsönhatások vizsgálatából származó adatok alapján megállapított gyógyszerkölcsönhatás.

A "Contraindications" című fejezetben található azok a gyógyszerek listája, amelyek kombinált alkalmazása a Vichera Pak gyógyszerrel ellenjavallt.

Nem vettek észre olyan gyógyszereket, amelyekkel a gyógyszerkölcsönhatás a Viqueira Pak gyógyszerrel kombinálva történt

A kábítószerek kölcsönhatásaként végzett vizsgálatokban a Viqueira Pak készítmény előkészítése között nem volt klinikailag jelentős kölcsönhatás a következő leggyakrabban alkalmazott gyógyszerekkel:

- buprenorfin, metadon, naloxon;

- tenofovir, emtricitabin, raltegravir;

Ha ezeknek a gyógyszereknek a kombinált alkalmazása a Viqueira Pak gyógyszer adagolásával nem szükséges.

A gyógyszert gyermekektől távol kell tartani, legfeljebb 25 ° C-os hőmérsékleten. Felhasználhatósági időtartam - 2 év.

Ne használja a csomagoláson feltüntetett lejárati idő után.

A gyógyszer alkalmazása a betegek számára enyhe májkárosodásban (Child-Pyo szerinti A osztály) dózismódosításra nincs szükség. A Viqueira Pak biztonságossága és hatásossága hepatitis C-vel fertőzött betegeknél, mérsékelt májkárosodásban (Child-Pugh B osztály) nem állapították meg; a Vicaira Pak alkalmazása nem ajánlott mérsékelt májkárosodásban szenvedő betegeknél. A Viqueira Pak ellenjavallt a betegeknél súlyos májelégtelenségben (Child-Pyo szerint C osztály).

A kezelés előtt és alatt ellenőrizni kell a májfunkciós teszteket.

A klinikai vizsgálatokban a szer a ribavirin Vikeyra Pak ribavirinnel vagy anélkül, körülbelül 1% a megfigyelt átmeneti tünetmentes emelkedése ALT-aktivitás több mint 5-ször a normális érték felső határának történt (lásd. A szakasz „mellékhatása”).

Fokozott ALT-aktivitás sokkal nagyobb gyakorisággal tapasztalható a nőknél, akik etipilestradiola alapuló készítmények, például, kombinált orális fogamzásgátlók, a fogamzásgátló tapaszokat, és a hüvelyi fogamzásgátló gyűrű (lásd. A szakasz „Ellenjavallatok”). A fokozott ALT aktivitást általában a terápia 4 hetében figyelték meg, és 2-8 héten belül csökkent a megnövekedett ALT-aktivitás megindulása, folytatva a Vicair Pak-nal végzett kezelést ribavirinnal vagy ribavirin nélkül. A Vicair Pak használatának megkezdése előtt hagyja abba az etinilösztradiolt tartalmazó gyógyszereket. A Wikeyra Pak terápia során alternatív fogamzásgátlási módszerekre van szükség (pl. Orális progesztin alapú fogamzásgátlók vagy nem hormonális fogamzásgátlók). Az etinilösztradiolt tartalmazó gyógyszerek megújítása ajánlott körülbelül két héttel a Vicaira Pak gyógyszeres kezelés befejezése után.

Azoknál a nőknél, akik nem kaptak az etinil-ösztradiol és más ösztrogének (például az ösztradiol és az ösztrogén konjugáció) hormonpótló terápia, mutatók az ALT aktivitás megfelelt a feljegyzett a betegeknél, akik nem kaptak ösztrogént. Azonban, mivel a kezelt betegek száma más ösztrogének, korlátozott, használja őket kombinálva a hatóanyag Vikeyra Pak óvatosan.

A máj biokémiai paramétereit a terápia első 4 hetében kell mérni, és ha az ALT aktivitása a szérumban meghaladja a normál felső határértéket, akkor újra kell folytatni a vizsgálatot és tovább kell figyelni az ilyen betegek ALT aktivitását, valamint:

- a betegeket tájékoztatni kell arról, hogy azonnal konzultálni kell a kezelőorvosgal, ha fáradtságot, gyengeséget, étvágytalanságot, émelygést és hányást, sárgaságot vagy székletet elszíneződnek;

- vegye fontolóra a Vicair Pak gyógyszer alkalmazásának abbahagyását, ha az ALT aktivitása a szérumban 10-szeresére meghaladja a normál felső határt.

A ribavirin egyidejű alkalmazásával járó kockázatok

A Vicair Pack ribavirin kombinált alkalmazása esetén a ribavirinre vonatkozó figyelmeztetéseket és óvintézkedéseket figyelembe kell venni a terhesség gyakoriságában és nemkívánatosságában. A ribavirin használatával kapcsolatos figyelmeztetések és óvintézkedések teljes listáját a használati utasítás tartalmazza.

A mellékhatásokkal járó kockázatok, vagy a terápia hatásának csökkentése más gyógyszerek szedése miatt

Számos gyógyszer kombinált alkalmazása ismert vagy potenciálisan jelentős gyógyszerkölcsönhatásokhoz vezethet, ami:

- A terápiás hatékonyság elvesztése, talán - az ellenállás kialakulásával.

- Klinikailag jelentős mellékhatások, amelyek a gyógyszerekkel való expozíció növekedéséhez kapcsolódnak, amelyeket a Viqueira Pak gyógyszerrel vagy a gyógyszer segédanyagával együtt alkalmaznak.

A 4. táblázatban ("Más gyógyszerekkel való kölcsönhatás" szakasz) a lehetséges és ismert jelentős gyógyszerkölcsönhatások kijavítására szolgáló intézkedéseket kell feltüntetni. - a kábítószerek adagolására vonatkozó ajánlások. A gyógyszerkölcsönhatások kifejlesztésének lehetőségét a Vicair Pak alkalmazása és a terápia során kell értékelni; a Viqueira Pak gyógyszer aktív és segédanyagaival együtt alkalmazott gyógyszerek alkalmazásával kapcsolatos mellékhatások javasolt ellenőrzése.

Használat flutikasonnal

A flutikazon egy CYP3A izoenzim által metabolizált glükokortikoszteroid.

Óvatosan kell eljárni a Viqueira Pak és a flutikazon vagy más glükokortikoszteroidok kombinációjának alkalmazásakor, amelyek a CYP3A4 izoenzim részvételével metabolizálódnak. A CYP3A izofermeptiddel metabolizált, belélegzett glükokortikoszteroidok kombinált alkalmazása növelheti a glükokortikoszteroidok szisztémás hatását; jelentettek Cushing-szindrómákat és a mellékvese funkciót a ritonavirot tartalmazó gyógyszerekkel. A kombinált alkalmazás a gyógyszer Vikeyra Pak és a kortikoszteroidok, különösen a hosszú távú kezelést kell kezdeni, ha a kezelés potenciális előnyei meghaladják a szisztémás hatásainak glükokortikoszteroidok.

Enyhe májelégtelenségben (A osztály A Chapple-Pugh szerint) a Viqueira Pak dózisának módosítására nincs szükség. A Viqueira Pak biztonságossága és hatásossága közepesen súlyos májelégtelenségben (Child-Pugh B-osztály) hepatitis C-vel fertőzött betegeknél nem állapítható meg; A Viqueira Pak gyógyszer nem ajánlott átlagos májkárosodás esetén. A Viqueira Pak ellenjavallt súlyos májelégtelenségben (C. osztályú Child-Pyo szerint). A Viqueira Pak gyógyszer nem javasolt dekompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél.

A HCV / HIV-1-gyel együttes fertőzésben szenvedő betegek HIV-1-proteáz inhibitorokkal szembeni rezisztenciájának kialakulásának kockázata

A ritonavir, amely szerepel a gyógyszer Vikeyra Pak, proteáz inhibitorokra vonatkozik a HIV-1 és megkönnyíti kiválasztása aminosavszubsztitúciót rezisztenciával összefüggő proteáz gátló a HIV-1. Azoknál a betegeknél társfertőzésben HCV / HIV-1, akik kapnak a terápia folyamán a Vikeyra Pak is kell végeznie, az anti-retrovirális terápia kockázatának csökkentése érdekében a rezisztencia kialakulása proteáz gátló a HIV-1.

A betegek átszúrják a májátültetést

Biztonságosságát és hatásosságát Vikeyra Pak készítmény ribavirinnel kombinált vizsgálták 34 1-es genotípussal HCV után májátültetés (legalább 12 hónappal a transzplantációt követően, a máj). A fő cél az volt, hogy értékelje a biztonság és meghatározza a elérő betegek aránya a tartós virológiai válasz a 12. hét után a kezelés végén (SVR12), majd 24 hetes kezelés Vikeyra Pak ribavirin. A ribavirin kezdeti dózisa napi 600 mg és 800 mg között volt, amit a leggyakrabban a Viqueira Pak gyógyszerrel történő kezelés kezdetén és végén adtak.

Harmincnégy résztvevők, akik nem kaptak kezelést a HCV a májátültetés után, és volt fibrózis értékelési skála Metavir-2 vagy kisebb, (29 a HCV 1a genotípusú és 1b genotípus 5 HCV) bekerültek a klinikai vizsgálatokban. Harmincegy 32 beteg, akik számára adatok időpontban SVR12 (96,9%) ért el SVR12 (96,3% betegeknél 1a genotípusú) kaptunk. Egy beteg a HCV 1a genotípusú relapszus a kezelés után.

Az általános biztonságossági profil Vikeyra Pak készítmény ribavirinnel kombinált HCV-fertőzött betegek a májtranszplantáció után ugyanaz volt, mint hogy a kapó betegek a gyógyszert Vikeyra Pak kombinálva ribavirin klinikai vizsgálat 3. fázisában, kivéve a vérszegénység. Tíz beteg (29,4%) volt legalább egy értéket a hemoglobin (az indítás után) kisebb, mint 10 g / dl. A 55,9% (19/34) a betegek ribavirin dózis csökkent, és 2,9% (1/34), a ribavirin törölték. A ribavirin dózisának változása nem befolyásolta a stabil virológiai válasz elérésének gyakoriságát. Öt betegnek volt szüksége eritropoetin alkalmazására (mind az öt beteg naponta ribavirinnel kezdett 1000 mg-ról 1200 mg-ra). Egy betegnek sem kellett vértranszfúzió.)

A HCV egyéb genotípusai

A HCV más genotípusával fertőzött betegek esetében az 1. genotípus, a biztonságosság és a hatásosság kivételével a Vickeira Pak hatóanyagot nem állapították meg.

Hatása kombinált használata ombitasvira / paritaprevira / ritonavir és dasabuvir a QTc intervallum értékeltük egy randomizált, kettős-vak vizsgálatban a placebo és az aktív kontroll (moxifloxacin 400 mg), 4-utas szálkeresztet, gondos ellenőrzése QT 60 egészséges egyénekben. akik ombitasvir / paritrapeprir / ritonavir és dasabuvir-t kaptak. Egy vizsgálatban, hogy érzékeli kis hatást meghaladó dózisok terápiás - paritaprevir 350 mg, 150 mg ritonavir, ombitasvir 50 mg-os és 500 mg-os dasabuvir - nem mutatott klinikailag jelentős megnyúlását a QT intervallumot.


Kapcsolódó Cikkek Hepatitis